birdshot horus

retinochoroidite de type birdshot

Birdshot chorioretinopathy: current
knowledg



Birdshot chorioretinopathy: current
knowledge and new concepts in
pathophysiology, diagnosis, monitoring and
treatment
Evangelos Minos1, Robert J. Barry1,2,3, Sue Southworth1,4, Annie Folkard4, Philip I. Murray2,3, Jay S. Duker5,
Pearse A. Keane6 and Alastair K. Denniston1,2,3*
Abstract
Birdshot chorioretinopathy (BCR) is a rare form of chronic, bilateral, posterior uveitis with a distinctive clinical
phenotype, and a strong association with HLA-A29. It predominantly affects people in middle age. Given its
rarity, patients often encounter delays in diagnosis leading to delays in adequate treatment, and thus risking
significant visual loss. Recent advances have helped increase our understanding of the underlying
autoimmune mechanisms involved in disease pathogenesis, and new diagnostic approaches such as
multimodality imaging have improved our ability to both diagnose and monitor disease activity. Whilst
traditional immunosuppressants may be effective in BCR, increased understanding of immune pathways is
enabling development of newer treatment modalities, offering the potential for targeted modulation of
immune mediators. In this review, we will discuss current understanding of BCR and explore recent
developments in diagnosis, monitoring and treatment of this disease.
Synonyms for BCR: Birdshot chorioretinopathy, Birdshot retinochoroiditis, Birdshot retino-choroidopathy,
Vitiliginous choroiditis.
Orphanet number: ORPHA179
OMIM: 605808.
Keywords: Birdshot chorioretinopathy, HLA-A29, Immunomodulatory therapy, Multimodality diagnostic
imaging, T-helper 17
Background
Birdshot chorioretinopathy (BCR) is a bilateral, autoimmune
posterior uveitis with a distinct clinical phenotype
and a strong association with HLA-A29. In the
early stages of disease, patients often report only mild
symptoms, and there may be a significant delay in diagnosis.
Unfortunately, the disease is chronic, often progressive
and has significant potential for irreversible
tissue damage and visual loss.
Historically, the first recognition of BCR as a distinct
entity was probably the description by Franceschetti and
Babel in 1949 of “candle wax spot chorioretinopathy” in
which they reported a 65-year-old woman with discrete
depigmented lesions [1]. The first use of the term “birdshot
retinochoroidopathy” was in 1980 when Ryan and
Maumenee described 13 patients with a distinct
syndrome characterized by a white, painless eye with
minimal anterior segment inflammation, but with vitritis,
retinal vascular leakage and cream-coloured spots at
the level of the retinal pigment epithelium (RPE) or deeper
layers [2]. In 1981 Gass commented that this phenotype
should be extended to include those patients with a
similar phenotype but in whom the spots were larger,
and where significant depigmentation occurred. In his
* Correspondence: a.denniston@bham.ac.uk
1Department of Ophthalmology, Queen Elizabeth Hospital Birmingham,
University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust, Birmingham, UK
2Academic Unit of Ophthalmology, Centre for Translational Inflammation
Research, University of Birmingham, Birmingham, West Midlands B15 2WB,
UK
Full list of author information is available at the end of the article
© 2016 Minos et al. Open Access This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0
International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), which permits unrestricted use, distribution, and
reproduction in any medium, provided you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to
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(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) applies to the data made available in this article, unless otherwise stated.
Minos et al. Orphanet Journal of Rare Diseases (2016) 11:61
DOI 10.1186/s13023-016-0429-8
series of 11 patients, he proposed the name ‘vitiliginous
chorioretinitis’ due to the similarity to areas of cutaneous
depigmentation seen in vitiligo of the skin [3]. In
1982 Oosterhuis, Baarsma, and Polak used the term “Birdshot
chorioretinopathy-vitiliginous chorioretinitis” to describe
the syndrome in a further case-series of 6 patients
[4]. Since this recognition of BCR as a distinct syndrome
in the early 1980s, there has been major progress in a
number of areas, notably the recognition of an immunogenetic
contribution to its pathogenesis via HLA-A29 and
the discovery of novel techniques for phenotyping and
monitoring the disease. Although treatment in BCR
remains difficult, and often controversial, this continued
progress in the recognition and understanding of the
clinical phenotype and insights into its pathogenesis
provide hope for more effective targeted treatments for
patients with BCR in the future.
Epidemiology & Demographics
BCR is a rare cause of uveitis, although achieving precise
estimates of incidence and prevalence data is difficult.
Studies from Europe and the USA report that BCR
forms between 0.5 and 1.5 % of the uveitis cases seen in
specialist uveitis practices [5–9]. Prevalence estimates
for uveitis vary considerably according to the population
surveyed, but most estimates for Europe and the USA
fall between the 38/100,000 reported by Vadot et al. [10]
and the 115/100,000 reported by Gritz and Wong [11].
This would suggest that the population prevalence
would fall within the range 0.2–1.7 cases/100 000. The
actual population prevalence is likely to be at the lower
end of this range since most reports on BCR are based
on surveys in tertiary centres. Such studies tend to overrepresent
posterior uveitis syndromes such as BCR.
McCannel et al. showed that whilst posterior uveitis
formed 14.6 % of 213 consecutive cases of uveitis seen
in a university setting, posterior uveitis formed only
4.7 % of uveitis cases seen by community-based ophthalmologists
[12]. This would suggest that the population
prevalence for BCR is likely to be in the range
0.1–0.6 cases/100 000. Interestingly this is also supported
by the population based study by Gritz and
Wong of 731 898 people in Northern California,
which recorded only one case of BCR in the whole
population, equating to 0.14 cases/100 000 [95 % CI
0.0035–0.76] (personal communication reported in
Shah et al. [13] supplementary to the study report).
In summary the actual prevalence of BCR is uncertain
but is likely to be less than 1 per 100 000, possibly
in the range 0.1–0.6/100 000. By way of
comparison it should be noted that the leading retinal
disease age-related macular degeneration has a
global prevalence of around 8690/100 000 in those
aged 45 or over [14].
BCR is predominantly seen in the middle-aged and
in some reports appears to be more common in females.
In the landmark systematic review in 2005,
Shah et al. reported mean age of disease onset of
53.0 years (512 patients), and a 54.1 % female preponderance
(522 patients) [13]. More recently Faia revisited this,
supplementing the original data from Shah et al. with subsequent
and contemporaneous studies not included in
that paper, theoretically extending the series to over 1100
patients (1157 for gender and 1147 for age) [15]. Caution
is needed however as a number of these series are from
the same centres and it is highly likely that there is some
overlap between them. This extended series does however
lead to similar estimates with a mean age of onset of
53.3 years and a 58 % female preponderance. Although
studies consistently report a mean age of onset in excess
of 45 years of age [15], there are occasional reports of
younger patients including one of 15 years of age [16] and
one of 6 years of age [13].
BCR is most prevalent in Caucasian populations, being
most commonly diagnosed in people of Northern European
ancestry, with only occasional case reports of BCR in
Latino-Hispanic, African-American and Japanese people
[17–19]; there is only one report in south Asian populations
and this would appear to be an outlier [20].
This ethnic distribution is also relevant to an analysis
of the association with HLA-A29 subtypes. At least 17
subtypes have been described, with HLA-A*29.02 and
HLA-A*29.01 being the most common in the healthy
population positive for HLA-A29 [21]. The HLAA*
29.02 subtype is strongly associated with BCR, being
observed in over 95 % of patients [6–9],. whereas the
HLA*29.01 subtype is rarely associated with the condition
[8–10].. In a study of an ethnically diverse population
in the USA, the gene frequency in Caucasians was
4.3 % HLA-A*29.02 vs 0.2 % HLA-A*29.01; in Asians
the overall frequency of HLA-A29 was lower, but with
HLA-A*29.01 predominating (1.3 % HLA-A*29.01 vs
0.4 % HLA-A*29.02 [22].. This led to the suggestion that
HLA-A*29.01 might be protective, and might explain
the differences in prevalence between ethnicities. This
would not however explain the rarity of the condition
among African-Americans and Hispanics in whom the
HLA-A*29.02 allele is the most prevalent (3.6 and 4.9 %
for HLA-A*29.02 respectively); also, although rare,
HLA-A*29.01 has been occasionally observed in Caucasian
patients with the disease, being identical to the
HLA-A*29.01 haplotype in healthy Asian patients [23];
finally it should be noted that HLA-A*29:01 and HLAA*
29.02, differ by only one amino acid, and this does not
appear to affect peptide binding. An HLA-A*29:10
haplotype has also been reported as being occasionally
seen in BCR patients [24]. It is clear that HLA-A29
alone cannot fully explain susceptibility to BCR.
Minos et al. Orphanet Journal of Rare Diseases (2016) 11:61 Page 2 of 17
Pathophysiology
Whilst the association of BCR and the haplotype HLAA*
29.02 is well recognised, the exact role of the HLA-A29
molecule in BCR pathogenesis remains poorly understood,
and the nature of the other modifying factors that
either augment or protect against the effect of HLA-A29
has been unclear. Significant progress has however been
made in recent years, which may unpick the chain of
events that lead from a class I MHC haplotype to a sightthreatening
immune response in the eye [25].
The very strong association of HLA-A29 with BCR
was first described by Nussenblatt in 1982 [26].
Although it has been suggested in the past that the apparent
association with HLA-A29 was in fact due to
linkage disequilibrium with the actual causative gene(s)
[27], recent studies have continued to affirm that this is
a true association, and that the HLA-A29 gene itself is
central to the pathogenesis of the disease [23, 24, 28].
Furthermore Szpak et al. reported on an HLA-A29
transgenic mouse developed using cDNA from a patient
with BCR which spontaneously developed a mild
chronic posterior uveitis with some similarities to BCR
[29]. More recently concern has been raised as to
whether this was truly an inflammatory manifestation of
the HLA-A29 itself, or whether this was a degenerative
process due to the common Rd8 mutation of the Crb1
gene of C57BL/6. Mattapallil et al. noted that the original
strain by Szpak et al. had been lost, but that the
Rd8 was present in most substrains [29, 30].
The role of HLA-A29 was however firmly underlined
by a Genome Wide Association Study (GWAS) of
Northern European patients and controls, which is noteworthy
for two reasons: first it observed an association
with HLA-A29 with a p value of 7 × 10−74 for HLAA*
29.02; and second it identified a new susceptibility
locus, Endoplasmic Reticulum Aminopeptidase 2
(ERAP2). Extending their original GWAS, Kuiper et al.
confirmed the association with ERAP2 in a UK cohort,
with a combined p value of 2 × 10−9 [28].
This association is intriguing as ERAP2, along with
the similar ERAP1, is a key enzyme in the processing
of antigen to generate suitable peptides for presentation
by class I MHC molecules [31]. There are important
differences between ERAP1 and ERAP2, such
that some antigens can only be processed by ERAP2,
as reviewed by Kuiper et al. [28]. The interaction of
ERAP1, ERAP2 or both, has now been recognized in
a number of other conditions associated with class I
MHC such as ankylosing spondylitis, Crohn’s disease
and psoriasis. There is thus strong evidence that selective
antigen processing by ERAP2, combined with
the unique binding motif of HLA-A29 enables a distinct
immunogenic signal that lies at the heart of the
pathogenesis of BCR.
The missing ingredient in this model is the antigen.
Class I MHC molecules have an important role in presenting
viral antigens to CD8+ T cells [32]. HLA-B27
has been shown to have a key role in eliminating specific
viruses (which may also explain why it is retained in the
population), and it is proposed that HLA-A29 may be
similarly effective. Kuiper et al. suggest that, due to
hypothesized similarities between viral antigens and
normal ocular antigens, this powerful anti-viral response
may lead to the collateral generation of anti-self CD8+ T
cells, and that this triggers the subsequent immune response
manifest as BCR [25]. This is an attractive hypothesis,
and although neither the putative viral trigger
nor the ocular antigen have been identified, it is possible
to use new insights from the nature of the HLA-A29
molecule and the ERAP2 molecule to screen for candidates.
This has recently been reviewed by Kuiper
et al. who note the following: over 100 endogenous ligands
for HLA-A*29:02 have been identified, exhibiting
considerable variation in residues but all
containing tyrosine at anchoring position 9 (P9); the
presence of a tyrosine at P9 allows viral and tumourderived
peptides to be recognized by cytotoxic T cells
when presented by HLA-A29; such viral antigens include
latent membrane proteins (LMP 1 and 2) from
Epstein Barr Virus (EBV), several HIV derived proteins
and the Vaccinia virus C12L protein; potential
ocular antigens include the retinal specific S-antigen
and a number of melanocyte derived peptides [25].
One of the challenges of identifying the ‘causative’ ocular
antigen is that once inflammation has started there is
likely to be exposure of multiple highly immunogenic
antigens such as retinal S-antigen and Intraretinal-
Binding Protein (IRBP), resulting in extensive retinal
autoimmunity and ultimately extensive tissue damage to
the eye. Sequences from retinal S-antigen have been
shown to bind efficiently to HLA-A29, and in vitro responsiveness
to retinal soluble antigen can be demonstrated
in a high proportion of BCR patients [26, 33, 34].
It should be noted that peptide fragments will also be
presented in the context of other HLA antigens, including
HLA class II on antigen presenting cells (APC) [25].
With regard to the possible role of retinal S-antigen,
Kuiper et al. point out that, although S-antigen is wellknown
to be uveitogenic in animal models and responsiveness
to S antigen may be observed in many patients
with uveitis (not only BCR), this may be a downstream
phenomenon arising as a consequence of retinal damage
[25]. They particularly draw attention to the possible
role of melanocyte derived antigens noting reports of
association with vitiligo [3, 35] and other skin diseases
and that there appears to be a higher than expected
rate of skin (and other) tumours in patients
with BCR [36].
Minos et al. Orphanet Journal of Rare Diseases (2016) 11:61 Page 3 of 17
A possible additional modifier proposed by Levinson
et al., is the presence of selected Killer Immunoglobulinlike
receptors (KIRs) on the immune cells of patients
with BCR [37]. KIRs are inhibitory and activating receptors
expressed on human natural killer (NK) cells and
some CD4+ and CD8+ T-lymphocytes, including CD8+
T-lymphocytes, which are important in both innate and
adaptive immunity. These allelic combinations are
thought to be responsible for altered immune regulation
by T-lymphocytes, which is thought to contribute to development
of disease. Similarly, other KIR gene alleles
appear relatively protective [37, 38]. Levinson et al. reported
on the stimulatory KIR haplotype combinations
and interaction with HLA-B44 in BCR patients, possibly
resulting in loss of self-tolerance during inflammatory
conditions and, thus, suggested a role for HLA-B44 in
BCR, beyond the strong linkage disequilibrium with
HLA-A29 [39]. Further research is required to better
understand the underlying mechanisms of HLA class I
interacting molecules and elucidate their contribution to
BCR pathology [40].
Once initiation of the aberrant immune response of
BCR occurs, the door is opened to many of the inflammatory
and immune sequelae seen in other forms of
autoimmune disease including both animal models of
uveitis and human disease. Evidence for T cells being a
major player in BCR come from tissue specimens in
which they are the dominant cell in the Birdshot lesions
[41, 42] and from vitreous fluid samples in which CD4+
and CD8+ T cells predominate [43].
Of particular relevance to BCR are those T cell responses
characterized by the secretion of IL-17; Kuiper et al. note
that in addition to the well-described Th17 pathway there
may be a role for the more recently recognized IL-17-
secreting CD8 T cells, ‘Tc17’ cells. IL-17 is significantly elevated
in the aqueous humour of patients with BCR [44],
and the cytokines associated with the differentiation of
naïve Tcells to Th17 (IL −23, IL1beta, IL-6 and Transforming
Growth Factor-beta (TGFb) have been shown to be elevated
in serum and ocular fluids from patients with BCR
[44, 45]. Furthermore when peripheral blood mononuclear
cells (PBMC) from patients with BCR are stimulated
in vitro by retinal antigens, an elevation of Th17 cells with
accompanying IL-17 secretion is observed [46].
Tc17 cells have been reported to be critical in the induction
of Th17 responses in the animal model experimental
autoimmune encephalomyelitis (EAE) [47]. They
have been found to be elevated in the blood of patients
with BCR [48], and would potentially be a direct connection
between the aberrant HLA-A29/ERAP/antigen
interaction and a class I restricted pathogenic T cellmediated
response [48].
Other forms of T cell response that may be relevant in
the pathogenesis of BCR are the regulatory T cell (T reg)
pathways. Although the role of T regs has been considered
extensively in uveitis, there is little data looking
specifically in BCR other than the report by Foster et al.
noting a lower percentage of CD4+ CD25 + FoxP3+ T
regs in five patients with BCR compared to controls [49,
50]. Since T reg function declines with age, it is possible
that this loss of regulation explains the relatively late
onset of the condition in genetically predisposed
individuals.
There is continuing debate as to whether BCR is primarily
a disease of the choroid or the retina. The indistinct
appearance of the lesions, lack of associated RPE
pigmentary changes, and the angiographic features of
the lesions, suggest these lesions are located in the deep
choroidal stroma and are associated with the choroidal
veins. Furthermore in the two case reports of enucleated
eyes from HLA-A29+ patients, the dominant finding
was of focal non-granulomatous T cell infiltrates scattered
throughout the choroid. Keane et al. examined the
choroid in vivo using extramacular enhanced depth
OCT (EMEDOCT), and reported hyperreflective foci
which they proposed were likely to be lymphocytic
aggregates, with choroidal lesions being noted generally
to be located near larger choroidal vessels [51].
Intriguingly the retinal findings, which may be extensive,
do not co-localise with the choroidal changes [51].
This may be seen when comparing the atrophic spots
seen on fundus autofluorescence with the creamy
birdshot lesions seen clinically and recorded on fundus
photography; OCT studies highlight these differences at
the ultrastructural level and are discussed in more detail
later. It is important however to recognize that the retinal
and choroidal changes are not necessarily concordant,
and that this reflects both our ability to monitor the
disease and may indeed reflect different aspects of its
pathogenesis.
Clinical presentation
Clinical symptoms
The disease is bilateral and commonly symmetric, although
asymmetric involvement is sometimes noted.
Early in its presentation, patients may report a range of
visual symptoms, the seriousness of which may not be
recognized, particularly as visual acuity (VA) is often
preserved [13, 17, 36, 52–55]. In the review by Shah
et al., they note that of 126 patients for whom data related
to symptoms was available, 88 % reported blurred
vision, 43 % floaters, 18 % nyctalopia and 9 % dyschromatopsia
[13]. Importantly, of the 13 patients with 6/6
vision or better in both eyes, 12 (92 %) had visual complaints
at presentation with 10 (83 %) reporting blurred
vision despite the apparently good acuity. It is likely that
this represents an awareness of loss of contrast sensitivity,
presence of metamorphopsia or presence of small
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scotomata. Additional features noted in this and other
series include glare, photopsia, photophobia, reduced
peripheral vision, metamorphopsia and decreased depth
perception [13].
In their series, Rothova et al. noted that subjectively
‘blurred’ vision is present in 68 % (despite preservation
of good VA), floaters in 29 %, nyctalopia in 25 %, reduced
contrast sensitivity in 20 %, dyschromatopsia in
20 %, glare in 19 %, reduction in peripheral vision in
19 % and photopsia in 17 % [36].
Clinical signs
Anterior segment signs are generally absent, although a
mild anterior uveitis is sometimes observed. A mild
vitritis, without demonstrable snow banking or snowballs,
is reported in up to 83 % of cases according to
Priem and Oosterhuis [53]. Fundoscopy classically reveals
characteristic creamy ovoid choroidal lesions,
measuring 500–1,500 μm in diameter (Figs. 1 and 2).
These lesions give the typical ‘Birdshot’ appearance responsible
for the name of the condition, but may not be
apparent in the early stages of disease, with a lag time of
up to 8 years reported after initiation of symptoms
according to Godel et al. [54] As BCR progresses these
lesions become more confluent, coalescent and form linear
patterns around retinal veins. As they become more
advanced, they become more atrophic in appearance
(Figs. 1 and 2). Extensive posterior lesions can give the
appearance of peri-papillary atrophy suggesting the presence
of other causes of multi-focal choroiditis like
histoplasmosis.
Development of CMO is common and is the leading
cause of visual loss in patients with BCR. In the series of
102 patients reported by Priem and Oosterhuis, CMO
occurred in 63 % of cases, retinal vasculitis in 40 %, disc
oedema in 38 %, cellophane maculopathy in 10 %, retinal
neovascularization in 7.5 %, choroidal (‘sub-retinal’) neovascularization
and macular scar in 6 % and optic
atrophy in 4 % [53]. In a series of 37 patients with five
years of follow-up since diagnosis of BCR, Rothova reported
that the major complications of BCR were CMO
(84 %), cataract (60 %), glaucoma (19 %) and choroidal/
retinal neovascularization (14 %) [36].
Diagnosis
Over the years a number of diagnostic criteria have been
proposed. The original description by Ryan and Maumenee
listed: (1) White, painless eye; (2) minimal, if any,
anterior segment inflammation; (3) diffuse vitritis without
snowballs or snowbanking; (4) retinal vascular leakage,
particularly in the posterior pole, which may be
associated with macular oedema and optic disc oedema;
(5) distinctive, discrete, cream coloured or depigmented
spots throughout the fundus [2]. Later, Priem and
Oosterhuis suggested an abridged version of these criteria
based on their observation of 102 cases of BCR.
They suggested minimal criteria as being: (1) Bilateral
typical birdshot lesions with (2) two or more of (i)
vitritis, (ii) cystoid macular oedema, (iii) arteriolar
narrowing and irregularity of the veins, (iv) retinal
vasculitis, (v) disc oedema, (vi) cellophane-like maculopathy,
(vii) retinal neovascularization, (viii) choroidal
(‘subretinal’) neovascularization and macular scar, and
(ix) optic atrophy [53].
These early diagnostic criteria have since been superseded
by the recommendations of the International
workshop held at UCLA [55]. Essential criteria are (1)
bilateral disease (2) three or more characteristic
birdshot lesions inferior or nasal to the disk in one
eye, (3) low-grade anterior chamber inflammation
(no more than 1+ cells in the anterior chamber on
the SUN score), (4) low-grade vitreous inflammation
(no more than 2+ on the NEI/SUN vitreous haze
score). Birdshot lesions were defined as being
“cream-coloured, irregular or elongated, choroidal lesions
with indistinct borders, the long axis of which
Fig. 1 Fundus photomontage of right (a) and left (b) eyes of a patient with BCR revealing both classic creamy ovoid lesions and the linear
streaks of more advanced lesions
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is radial to the optic disk”. Additional supportive
findings include the presence of HLA-A29 positivity,
retinal vasculitis, and CMO. Exclusion criteria include
keratic precipitates, posterior synechiae and
the presence of infection, neoplastic disease, or other
inflammatory causes of multifocal choroidal lesions
(Table 1).
Differential diagnosis
The differential diagnosis for BCR is shown in Table 2. In
most cases the clinical pattern of BCR is distinct, and can
be easily differentiated from other ‘white dot’ syndromes.
The leading differential diagnosis of a ‘typical’ BCR presentation
is sarcoidosis [56], although tuberculosis, syphilis
and ocular lymphoma [57] should also be considered,
Fig. 2 Wide-field imaging such as with the Optos™ of right (a) and left (b) eyes of a patient with BCR is helpful in revealing the distribution of
lesions, and may make the diagnosis more obvious than on standard field fundus photography
Fig. 3 Detection of novel retinal morphologic parameters using extramacular optical coherence tomographic (OCT) scanning protocols.
a Near-infrared fundus image and inferior extramacular OCT B-scan reveal patchy disruption of the photoreceptor inner segment/outer segment
(IS/OS) junction. b Near-infrared fundus image and inferior extramacular OCT B-scan reveal generalized thinning/loss of the retinal architecture,
generalized loss of the IS/OS junction, and the presence of discrete outer retinal hyperreflective foci. c Near-infrared fundus image and temporal
extramacular OCT B-scan reveal the transition zone between a grossly normal and a diseased retina. (With permission from Keane et al.) [51]
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particularly in those cases where the chorioretinal lesions
are less typical of the small ovoid ‘Birdshot’ lesions.
As with all cases of posterior segment involving
uveitis, we recommend a careful clinical assessment
(history, examination and investigations as needed) to
exclude infection and systemic disease. Although there is
no ‘diagnostic’ test of BCR, laboratory investigation and
multimodal imaging may be supportive. In patients presenting
with a typical clinical appearance of BCR, we
would routinely undertake the following tests: HLAA29,
syphilis serology, ACE level in all cases; interferon
gamma release assay and/or a Mantoux test in selected
high-risk cases; chest X-ray (looking for evidence of
sarcoidosis or TB) in all cases; Indocyanine green angiography
(ICG), fluorescein angiography (FA), and
electroretinography (ERG) in all cases. Although the
ICG, FA and ERG findings in BCR are not unique, they
may support the diagnosis and have value in monitoring
the disease and assessing response to therapy (discussed
later) and so are useful as a baseline assessment. Additionally
we would undertake baseline haematological and
biochemical analysis with a view to the likelihood of
undertaking systemic immunosuppression; specifically we
would perform full blood count, urea and electrolytes,
liver function tests, glucose, lipids, and haemoglobin A1c
(HbA1c).
For some conditions, the passage of time may also
help identify the underlying disease. Thus conditions
such as sarcoidosis, tuberculosis and syphilis may
initially present with a limited posterior uveitis with
some resemblance to BCR but then progress to a
more extensive ocular and/or systemic phenotype
that is clearly incompatible with BCR. For example
the development of a significant anterior uveitis with
mutton fat keratic precipitates and posterior synechiae
would exclude the diagnosis of BCR, but
would be compatible with sarcoidosis or tuberculosis
[30]. Conversely it should be noted that the late
presentation of a patient with advanced BCR may itself
lead to diagnostic confusion, such as a case of
advanced retinal changes in BCR mimicking retinitis
pigmentosa as reported by Willermain et al. [58].
Some white dot syndromes can be distinguished with
relative ease on clinical examination. For example, in
Acute Posterior Multifocal Placoid Pigment Epitheliopathy
(APMPPE), the usual fundal lesions are described as
displaying placoid morphology, and are located predominantly
in the posterior pole. On clinical investigation,
fundal lesions in APMPPE tend to exhibit characteristic
angiographic features of early blockage and late staining
(“block early and stain late”). Moreover, the acute lesions
of APMPPE typically show clinical resolution, leaving
areas of retinal pigment epithelial hyperpigmentation,
whereas the retinal lesions BCR do not [59, 60]. Other
important white dot syndromes to distinguish from BCR
include Multifocal Choroiditis with Panuveitis (MCP),
which exhibits smaller, discrete, punched out hyper- and
hypopimented lesions which typically show early blockage
and late staining on fluorescein angiography, and are
predominantly located around the optic disc [61].
Choroidal lesions appearing in the uveitic phase of
Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) disease may be distinguished
from those of BCR by the presence of associated
exudative retinal detachment. Furthermore, lesions of
VKH display characteristic pinpoint areas of hyperfluorescence
at the level of the RPE with subneurosensory
pooling on fluorescein angiography. In addition, VKH is
a systemic disease with characteristic extraocular differentiating
features [62].
Table 1 Summary of research diagnostic criteria for BCR as
defined at the 2006 UCLA international workshop [28]
Required
characteristics
Disease in both eyes
≥3 peripapillary birdshot lesions (cream-colored,
irregular or elongated choroidal lesions with long
axis radiating from optic disc)
≤1+ anterior vitreous cells
≤2+ vitreous haze
Supportive
characteristics
HLA-A29+
Retinal vasculitis
Cystoid Macular Oedema (CMO)
Exclusion criteria Keratic precipitates
Posterior synechiae
Presence of infectious, neoplastic or other
inflammatory diseases that can cause multifocal
choroidal lesions
Table 2 Differential diagnosis of Birdshot Chorioretinopathy
Infectious Tuberculosis
Syphilis
Ocular Histoplasmosis Syndrome
Non-infectious Sarcoidosis*
Vogt-Koyanagi-Harada syndrome (VKH)
Sympathetic Ophthalmia
Acute Posterior Multifocal Placoid
Pigment Epitheliopathy (APMPPE)
Multiple Evanescent White Dot Syndrome
(MEWDS)
Multifocal Choroiditis and Panuveitis Syndrome
(MCP)
Punctate Inner Choroidopathy (PIC)
Masquerade Lymphoma*
These conditions may mimic some aspects of BCR, although few of these will
cause diagnostic confusion. The conditions which can most closely resemble
BCR are marked with an asterisk (*)
Minos et al. Orphanet Journal of Rare Diseases (2016) 11:61 Page 7 of 17
Diagnostic value of HLA-A29
HLA-A29 testing must be used with an understanding
of where it is of greatest diagnostic value. It has been
shown that whilst HLA-A29 is detected in almost 96 %
of patients with BCR, the positive predictive value of
HLA-A29 as a screening test in patients with posterior
uveitis remains less than 50 % due to the rarity of BCR
(rare even within the posterior uveitis population) and
the background prevalence of HLA-A29 in the rest of
the population (eg up to 5 % for Caucasians as discussed
earlier). Routine screening of HLA-A29 status in uveitic
patients is therefore discouraged [13, 35, 36]. In our
opinion HLA-A29 screening is however useful for
patients with bilateral multifocal choroiditis and clinical
features consistent with a diagnosis of BCR. Although
HLA-A29 is not an absolute criterion for the
diagnosis of BCR [33, 55], it has been suggested that
the negative predictive value of HLA-29 typing in
this cohort is as high as 99 % and thus a diagnosis
of BCR is highly unlikely in the absence of HLAA29,
and should prompt extensive work-up for other
conditions that may mimic BCR as outlined earlier.
Treatment
The mainstay of treatment in BCR is steroid-sparing immunomodulatory
therapy (IMT). Gasch et al. suggest
that up to 20 % of disease is self-limiting, with eventual
complete remission [17]. Despite this, long-term followup
suggests that the majority of cases are characterised
by multiple inflammatory exacerbations with progressive
visual loss resulting from structural complications and
global retinal dysfunction [36, 53, 63, 64]. There is not
yet consensus regarding the optimal treatment regime or
duration of therapy for patients with BCR, with centres
managing these cases developing localised algorithms for
best therapy according to their experience and the limited
published data available.
It is common practice for systemic corticosteroids to
be employed as initial or rescue therapy in the management
of acute inflammatory manifestations of the disease,
but these are best considered a bridging therapy
until systemic IMT becomes effective. Indeed, several
groups have demonstrated that early and sufficiently
dosed immunosuppressive treatment can prevent the
appearance of typical BCR fundus lesions [65, 66].
Periocular and/or intravitreal injections are commonly
employed first-line for the treatment of acute or recurrent
macular oedema [67, 68].
The data on the use of long-term systemic corticosteroid
therapy is mixed. Kiss et al. presented a retrospective
case series of 28 patients with a mean follow-up of
81.2 months, concluding that systemic corticosteroids are
of inconsistent efficacy when used as monotherapy, necessitating
unacceptably high maintenance doses associated
with development of serious steroid-associated adverse effects
[67]. Becker et al. reached similar conclusions in
their review [63]. In one series, Thorne et al. reported outcomes
of 40 BCR patients, concluding that fewer than
15 % of BCR patients remain in regression with doses of
systemic prednisolone monotherapy of less than 20 mg/
day [68]. Sporadic case reports are however documented
in the literature reporting treatment success with maintenance
doses as low as 5 mg/day [69].
Options for steroid-sparing IMT include antimetabolites
eg methotrexate (MTX), mycophenolate
mofetil (MMF),T-cell transduction/calcineurin inhibitors
(eg cyclosporine A (CsA)), intravenous immunoglobulin
(IVIg) and other biologic therapies, each of
which may be used alone or in combination with
other agents.
As discussed previously, evidence of T-cell-mediated
pathology in BCR patients has supported the use of CsA
in patients for whom low-dose prednisolone is insufficient
to control their intraocular inflammation [70, 71].
Although this has proven effective in control of BCR, its
use is limited by side-effects including renal impairment
and hypertension which tend to cause more significant
problems in the predominantly middle-aged population
of BCR patients [36, 61, 64]. These effects may be reduced
with low-dose therapy. Vitale et al. reported a reduced
rate of side-effects in a case series of 8 patients
treated with low dose cyclosporine A monotherapy at
doses between 2.5 and 5 mg/kg/day, observing a 25 %
incidence of hypertension and no cases of nephrotoxicity
[70]. In the retrospective series reported by Kiss et al.,
26 of 28 patients receiving IMT for BCR received CsA
alone or in combination with MTX, azathioprine, MMF
or daclizumab, with favourable visual outcome, inflammatory
control, stabilization of ERG parameters, and the
absence of demonstrable nephrotoxic side effects [67].
Antimetabolite agents such as azathioprine, MTX, and
MMF have been widely used as steroid-sparing agents in
the treatment of BCR with varying degrees of success.
MMF has become increasingly popular in recent years
and has proven effective in the treatment of noninfectious
uveitis [72]. Although gastrointestinal side
effects are common MMF is generally well tolerated at
doses between 1–3 g/day. In their retrospective series,
Doycheva et al. examined the long-term efficacy and tolerability
of 24 patients with BCR receiving mycophenolic
acid derivatives (either MMF or mycophenolate sodium,
MPS). They noted that control of intraocular inflammation
(defined as absence of clinical and angiographic
signs of inflammation) was achieved in 16 of 24 patients
(67 %), and with successful corticosteroid tapering to
≤10 mg daily dose in the 20 out of 21 patients who received
systemic corticosteroids. Drug-related side effects
occurred in 12 patients (50 %, rate 0.16/patient-year),
Minos et al. Orphanet Journal of Rare Diseases (2016) 11:61 Page 8 of 17
with four patients being switched from MMF to MPS
due to gastrointestinal discomfort. [73] The use of MMF
in BCR was also supported by Tomkins-Netzer et al.
who noted in their retrospective study of 46 patients
with BCR, that 86 % of their patients received MMF.
[74] A combination regimen of MMF with CsA is also
reported to achieve long-term control of inflammation
[75]. Although now less commonly used than MMF,
MTX also appears to be efficacious in BCR with Rothova
et al. reporting better visual outcomes compared to
those achieved with either no systemic treatment or corticocosteroids
alone [76].
Evidence supporting the use of biologic agents in BCR
is limited. Sobrin et al. reported on the use of the anti-
IL-2 receptor blocking agent, daclizumab (1 mg/kg every
2 weeks) in the treatment of a small case series of patients
with BCR refractory to traditional IMT, with, 7 of
8 patients achieving stabilization or improvement in visual
acuity in both eyes with complete resolution of vitreous
inflammation, while six achieved fluorescein
angiographic resolution of retinal vasculitis and CMO
[77]. There was however a decline in 30 Hz implicit
times and bright scotopic amplitudes on ERG in some
patients, thought to be due to the delay in achieving
control of disease. The authors conclude that early and
aggressive treatment remains important in BCR. Yeh
et al., reported on the use of daclizumab in 2 patients
with BCR, achieving more rapid control of inflammation
with the use of higher doses of daclizumab (8 mg/kg
followed by 4 mg/kg) [78].
The use of the anti-TNF agent, infliximab, in the
treatment of refractory BCR cases unresponsive to
other immunosuppressants has also been reported. In
their series, Artornsombudh et al. reported on 22
patients treated with infliximab, of whom 6 patients
discontinued therapy due to development of side effects
[79]. Observed side effects included neuropathy,
drug-induced lupus, allergic reactions, and secondary
fungal infection [79].
A more recent arrival is tocilizumab, a humanised antibody
that binds both to soluble and membrane bound IL-
6 receptors. It has previously been used in the management
of refractory non-infectious uveitis and refractory
macular oedema, with some limited experience in BCR refractory
macular oedema [80, 81]. Mesquida et al. noted
that in 6 eyes of 3 patients with refractory macular
oedema due to BCR, control of inflammation and resolution
of macular oedema was achieved with tocilizumab
in all 6 eyes [80].
As described earlier, there is evidence that the cytokine
IL-17 may have a pivotal role in the pathology
of uveitis, and BCR in particular. Secukinumab
(Novartis International AG) is a high affinity fully human
monoclonal antibody that binds and neutralizes
IL-17A. After encouraging preclinical and early phase
data, three major randomized controlled trials of subcutaneous
secukinumab in non-infectious uveitis were
conducted (SHIELD, INSURE and ENDURE). The
first of these, a study of uveitis associated with
Behcet’s disease, failed to achieve its primary efficacy
endpoint, leading to the early termination of the
other two studies [82]. This appeared to close the door
on secukinumab as a treatment for uveitis, but there
remained the possibility that this was a bioavailability issue
resulting from the use of a subcutaneous preparation rather
than the intravenous preparation used in the proofof-
concept study. Indeed in a more recent open label
study comparing preparations, secukinumab 30 mg/kg IV
and 10 mg/kg IV were associated with higher responder
rates than the 300 mg SC dose (72.7 % and 61.5 %; vs.
33.3 %) and higher remission rates (27.3 % and 38.5 %; vs.
16.7 %). Coupled with the evidence that patients with
BCR have elevated aqueous IL-17 in BCR and enhanced
Th17 responses to retinal antigens in vitro,[[44–46] this
more recent study once again opens the door to the possibility
that targeting IL-17 remains an important avenue
for exploration in the management of BCR.
IVIg has been used with promising results by Cassoux
et al. who reported on the outcomes of 66 treated eyes
[83]. Efficacy was assessed by measurements of visual acuity
and a decrease in inflammation and macular oedema
on fluorescein angiograms. They reported stabilization of
visual acuity in 19 eyes (29 %) and improvement of visual
acuity in 35 eyes (53 %). Macular oedema improved in
65 % according to results on fluorescein angiography with
overall control of inflammation in 81 % of treated eyes.
Treatment was discontinued in 3 patients due to significant
side effects. Reported side effects included transient systemic
hypertension, headache, eczematous lesions and
hyperthermia [83].
Local therapies are an attractive option in BCR. The
fluocinolone acetonide intravitreal implant, Retisert
(Bausch & Lomb Incorporated, Bridgewater, NJ, USA),
has been used with good results in BCR patients.
Burkholder et al. reported their treatment outcomes in a
series comprising 20 eyes of 11 patients with BCR, observing
resolution of macular oedema in 7/8 patients
(88 %) and control of uveitis in all eyes (100 %) [84].
Retisert is associated with a high rate of cataract progression/
development and ocular hypertension and secondary
glaucoma: in the aforementioned case series, 7
eyes (78 %) required cataract surgery within 3 years and
14 eyes (70 %) required glaucoma surgery. Furthermore,
Burkholder et al. observed that post-procedure IOP increases
occurred earlier in BCR patients than in comparison
groups with other types of autoimmune uveitis,
with a median time to development of IOP > 20 mmHg
of 5.5 months in BCR patients, compared to 11.5 months
Minos et al. Orphanet Journal of Rare Diseases (2016) 11:61 Page 9 of 17
in the comparison group [84]. Rush et al. also warn that
the optic nerve in BCR patients may also be more vulnerable
to damage from a number of factors including
decreased optic nerve perfusion arising from reduced
choroidal circulation [85].
Iluvien (Alimera Sciences, Alpharetta, GA, USA) is a
novel fluocinolone acetonide implant which is licensed
for diabetic macular oedema and appears to have a more
benign profile than Retisert with reduced rates of
elevated intraocular pressure and the major advantage of
being injectable via a 25-gauge system. It is currently
being evaluated in a Phase III trial for use in posterior
segment involving uveitis (pSivida Corp, Watertown,
MA, USA [NCT 01694186]) [86].
An alternative corticosteroid implant is the dexamethasone
implant, Ozurdex (Allergan, Inc., Irvine, CA, USA). This
injectable implant is licensed for use in non-infectious
posterior segment uveitis in USA and Europe, an indication
which includes BCR. Ozurdex releases dexamethasone
in a biphasic manner over 6 months, with higher
concentrations released for the first 6 weeks. Although
there are no clinical trials specifically evaluating the use of
Ozurdex in BCR, there are individual case reports of the
use of Ozurdex in BCR [87–89], and it is worth noting
that patients with BCR are often significant contributors
to studies which support the use of Ozurdex in uveitis.
For example in their retrospective cohort studies of
Ozurdex in posterior segment uveitis, Zarranz-Ventura
et al. reported that 12 of 82 patients enrolled had BCR,
and Pelegrin reported 7 of 42 patients with BCR [90, 91].
The major licensing study for Ozurdex in posterior
segment uveitis was HURON [NCT00333814], a phase
III double-masked, randomized, controlled trial that
compared the effect of two implant doses (0.7 mg and
0.35 mg) with sham injection. The HURON reports do
not include information on how many (if any) BCR patients
were included, and therefore any support for the
use of Ozurdex in BCR is indirect. Both implant doses
led to reduction in vitreous inflammation, improved visual
acuity and reduction in cystoid macular oedema, but
with the 0.7 mg implant providing a longer duration of
action without a significant increase in side effects; it is
this 0.7 mg implant that is licensed as Ozurdex [92].
HURON may however provide valuable data with regard
to safety. Ozurdex was associated with increased
rates of both cataract and elevated intraocular pressure
(IOP), but these increases were modest: at 26 weeks
cataract was reported at 15 % in 0.7 mg implant group
vs 7 % in the sham group, and IOP of 25 mmHg or
greater was reported at 7.1 % in the 0.7 mg implant vs
4.2 % in the sham group [92].
Anti-VEGF therapy such as ranibizumab and bevacizumab
appear to be of little value in the management of
CMO in BCR; studies of their use in CMO-associated
with a range of forms of uveitis suggest that they are welltolerated
but the effect is limited and transient [93–96].
In line with most commentators, we would conclude
that local administration of drugs remains an attractive
option in BCR, but most commonly as an adjunct to systemic
therapy.
In summary the limited data available supports the use
of local corticosteroid therapy in BCR particularly in regard
to CMO and vitreous haze [84]. Unfortunately
other critical indicators of BCR activity and progression
(eg visual field sensitivity or 30Hz flicker) are generally
not reported in these studies, and therefore it is not yet
clear the extent to which local therapy alone may control
underlying disease progression.
Overall the need is for more targeted therapies which
avoid the commonly experienced side-effects of current
therapies. This will only arise through increasing our understanding
of the biological processes underlying BCR
[97, 98]. Areas of interest include drugs that influence
leukocyte migration (fingolimod, natalizumab), target
specific cell subtypes (rituximab), alter cell-cell interactions
(abatacept), or affect cytokine signaling (gevokizumab,
secukinumab). All these and other emerging
therapies in uveitis, and BCR in particular, have recently
been reviewed [97, 98].
Prognosis
BCR is a progressive disease with the potential for significant
visual impairment due to anatomical and functional
complications. Common causes of visual loss in BCR include
refractory CMO, macular scarring, development of
choroidal neovascular membrane and cellophane maculopathy.
Diffuse retinal dysfunction associated with long
duration of disease is recognised as a statistically significant
risk factor for vision loss.
Many studies have shown that despite the accumulation
of irreversible, peripheral retinal damage, central
BCVA may remain well preserved until late in the disease
course with few patients experiencing permanent
visual loss. CMO with associated central visual loss is
thought to occur in 10 % per eye-year, and reported incidence
rates for the development of vision loss to 20/50
or worse and to 20/200 or worse are 13 and 4 %, respectively
[68].
As with many areas in ophthalmology, prospective data
with respect to rates of relapse and remission in patients
with BCR, as well as to the optimal duration of IMT, is
lacking. As previously discussed, fewer than 15 % of patients
achieve an adequate clinical result when treated
with systemic steroids at maintenance doses of less than
20 mg/day. Furthermore, studies with up to 10 years longterm
follow-up of BCR patients show possible progressive
retinal dysfunction and poor visual outcomes despite
Minos et al. Orphanet Journal of Rare Diseases (2016) 11:61 Page 10 of 17
treatment with corticosteroids and/or steroid-sparing
IMT. [36, 63]
The definition of ‘disease remission’ can be difficult in a
condition such as BCR. Vitale has argued that the
Standardization of Uveitis Nomenclature Working Group
definition of remission as disease inactivity for 3 months
or more following cessation of treatment is not appropriate
for BCR. Vitale proposed that it may be more appropriate
to use definitions of ‘clinical remission’, as the
observation of inactive disease for 6 months on medication,
and ‘durable remission’ as the observation of inactive
disease off all IMT for 1 year [99].
Monitoring
Due to the progressive nature of BCR, it is essential to
have accurate methods of monitoring disease activity
and measuring accumulated damage. Recent technological
advances have dramatically increased the range of
available modalities we can use both for primary diagnosis
of BCR, and for monitoring of disease relapses and
remissions. Whilst clinical examination remains the mainstay
of diagnosis, this is increasingly supported by laboratory
investigation and further supplemented by advanced
multi-modal imaging techniques. Multimodal imaging includes
FA, ICG, optical coherence tomography (OCT)
and fundus autofluorescence (FAF). In addition, ERG and
perimetry remain useful adjuncts to diagnosis and monitoring.
Despite these advances, monitoring disease activity
and progression in BCR remains difficult. The correlation
between patient symptoms, clinical findings and ancillary
tests may be poor, and all of the ancillary tests have some
limitations. In most posterior segment uveitis the common
methods of detecting deterioration (at least in clinical
trials) are worsening visual acuity, increasing vitreous
haze, and presence of CMO [100], but many patients with
BCR experience an insidious course in which profound
loss of overall visual function may occur despite preservation
of central acuity and absence of clinically obvious inflammation.
In contrast when disease activity manifests as
CMO then the decision to treat may be straight-forward
as the patient is likely to be symptomatic and there will be
objective evidence on FFA and/or OCT to support it.
Multimodal Imaging
Fluorescein angiography
FA is commonly used in assessment and monitoring of active
BCR. Fluorescein angiographic findings of the lesions
are inconsistent and depend on the age of the lesions and
the phase of the study. Early birdshot lesions demonstrate
early hypofluorescence with subtle late staining; this is attributed
to inflammatory infiltrate at the level of the outer
choroid associated with large choroidal vessels, which is
thought to disrupt perfusion of the choriocapillaris, causing
a secondary alteration in the RPE. Leakage at the optic nerve
is typically seen in late phase images, commonly observed as
a segmental periphlebitis. Cystoid macular oedema and
choroidal neovascularization may also be evident in later
stages of the disease [53, 101–103]. The arteriovenous transit
time is frequently prolonged in BCR and it has been suggested
that this finding may have diagnostic value; this is
attributed to extreme leakage of fluorescein dye from retinal
arterioles and diffusion into the surrounding tissue prior to
entering the venous circulation [103].
Indocyanine green angiography
ICG is more sensitive in revealing multiple hypofluorescent
spots in the early and middle phase of the
study, which are typically distributed around choroidal
vessels [104]. Some of these hypo-fluorescent spots correspond
to lesions visible on fundoscopy or FA, but
otherwise ‘invisible’ lesions also appear to be identified
by this method. It is more sensitive than FA in revealing
choroidal lesions and is thus thought to be a better
measure of disease activity. Some areas of patchy hyperfluorescence
observed on FA are noted to correspond to
hypofluorescent lesions on ICG [105].
Optical coherence tomography
OCT is a non-invasive method used to visualise the retina
and choroidal layers, and is widely used in the detection
and monitoring of BCR. It is useful in the detection
of subtle clinical signs not easily observed on clinical
examination; in one study, 31 % of 122 eyes with BCR
were found to have macular oedema at baseline using
time-domain OCT. [106]
Spectral domain OCT (SD-OCT) is a newer development
in OCT imaging which reveals more precisely the
inner and outer retinal anatomy, enabling clear identification
of the external limiting membrane, the photoreceptor
ellipsoid zone, and the RPE/Bruch’s membrane
complex. Macular thinning and disruption of the photoreceptor
IS/OS junction have been noted using both
time domain and SD-OCT, and has been associated with
decreased VA, reduced contrast sensitivity and is indicative
of a poor visual prognosis [106–108]. Birch et al. reported
a strong positive correlation between macular
atrophy on SD-OCT, poor VA and depressed multifocal
ERG (mfERG) foveal responses in patients with longstanding
BCR [107]. SD-OCT enabled better characterisation
of macular pathology, illustrating that macular
thinning was associated with a loss of thickness of the
segment subtending the proximal border of the outer
plexiform layer and Bruch’s membrane. SD-OCT findings
thus suggest that macular atrophy in BCR occurs
largely in the outer retina [107, 108].
Recently developed advanced SD-OCT imaging techniques
including “enhanced depth imaging” (EDI) protocols
[109] and extramacular image acquisition [51, 110]
Minos et al. Orphanet Journal of Rare Diseases (2016) 11:61 Page 11 of 17
offer high resolution visualisation of the choroidal anatomy
and the delineation of potentially significant structural
changes outside the macula/vascular arcades
respectively, which are not visible by conventional OCT.
Keane et al. demonstrated that extramacular image sets
revealed a spectrum of outer retinal substructure derangement
ranging from focal disruption to generalised
loss of the photoreceptor Inner segment/outer segment
junction as well as visualisation of a “transition zone” in
which structural abnormalities were initially seen (Fig. 3)
[51]. In a retrospective study of 14 HLA-A29 positive
BCR patients evaluated clinically and with EDI SD-OCT,
Birnbaum et al. noted a suprachoroidal fluid band, the
presence and thickness of which was positively correlated
not only with the subjective complaint of photopsia,
but also with overt signs of active inflammation,
associated retinal vasculitis and vitritis [111]. This indicates
that the use of EDI and extramacular SD-OCT may
allow improved phenotyping of posterior uveitic entities
including BCR. The utility of EDI in monitoring disease
activity will require prospective study to determine the extent
to which these choroidal morphological abnormalities
may be modified with immune-modulatory therapy [99].
Further advances in OCT - notably Wide-Field SDOCT,
Swept Source-OCT and OCT Angiography - are
likely to extend the role of OCT in monitoring disease
activity and damage in BCR. De Carlo et al. recently utilized
the AngioVue prototype software of the RTVue XR
SD-OCT to analyse the retinal and choroidal vasculature
in the posterior pole. OCTA enabled in eyes with typical
BCR lesions demonstrated areas of decreased
choroidal blood flow below the disrupted retinal pigment
epithelium; additional features included retinal
thinning, telangiectatic vessels, and an increased intercapillary
space. Capillary dilatations and loops were
each seen in 7 of 8 eyes (88 %). Prospective study is
needed to determine the natural history of these
changes, their relevance to visual function and their
response to treatment [112].
Fundus autofluorescence
FAF is an in vivo modality that exploits the autofluorescence
properties associated with lipofuscin accumulation
within RPE cells and that of other fluorophores within the
outer retina and subretinal space. FAF in BCR reveals
hypo-fluorescent areas representing RPE atrophy; however,
these lesions do not always correlate with lesions visible on
fundoscopy. The significance of this discrepancy is
unknown.
The presence of linear hypo-autofluorescent streaks on
FAF which correspond to visible changes along retinal
blood vessels in some patients, is thought to represent
retinal vasculitis which is likely to play an independent
role in mediating inflammatory damage to the RPE.
Additionally, macular RPE atrophy appears to correlate
with placoid macular hypo-autofluorescent areas associated
with visual acuity equal to 20/50 or worse and with
decreased mean foveal thickness as demonstrated on
OCT scans [113].
Electrophysiology
ERG remains the tool of choice for BCR monitoring in
many centres. In addition, results of mfERG have been
shown to be abnormal even among those patients without
evidence of macular atrophy on SD-OCT, suggesting
that mfERG changes precede thinning on OCT damage
and may serve as a sensitive surrogate marker for disease
activity before the development of irreversible structural
damage. ERG may therefore also assist in primary
diagnosis.
Full field ERG and mfERG are good monitoring tools
with good sensitivity, able to detect subtle functional retinal
changes and are useful in determining the response to
treatment [114–119]. Prolongation of the 30 Hz cone
flicker implicit time is a particularly useful marker of disease
activity in BCR, and is associated with visual acuity
changes or stabilisation [115]. In addition to the 30 Hz
flicker implicit time, perturbations in other ERG parameters,
such as the decreased dim rod scotopic b wave and
decreased bright scotopic b wave amplitudes, have also
been shown to correlate with disease severity (night blindness)
and treatment failure on tapering of IMT [114, 118].
Full-field ERG in BCR typically demonstrates an initial decreased
amplitude and increased latency of the b-wave as
well as loss of oscillatory potentials, suggesting dysfunction
of the inner retina [114, 115]. As disease progresses,
electroretinographic dysfunction also becomes evident in
the outer retina. Loss of visual acuity has been observed
to lag behind electroretinographic dysfunction.
Longitudinal studies are required to assess the predictive
value of mfERG in birdshot patients. A decline in mfERG
may precede severe acuity decline and assist the clinician
in deciding which patients require additional treatment. In
a systematic review by Moschos et al. it is reported that
the electronegative ERG pattern associated with selective
b-wave amplitude reduction compared to the a-wave amplitude,
results in a low b:a ratio which is unique in BCR,
and does not appear in any other type of uveitis [117].
Hirose et al. in a study of 15 patients confirm the findings
from Moschos et al. which could be a helpful diagnostic
ERG sign for BCR detection [118]. These ERG findings indicate
that in BCR the neural layers of the retina are more
diffusely and severely involved than the receptor-retinal
pigment epithelium-choroid complex. In the most advanced
stage, the patient becomes nyctalopic with a nonrecordable
ERG, similar to the situation seen in retinitis
pigmentosa [118].
Minos et al. Orphanet Journal of Rare Diseases (2016) 11:61 Page 12 of 17
Although a valuable monitoring tool, electrophysiological
testing is time- and labour-intensive and currently not
available in all centres. Common practice where these tests
are available is to perform standard electrophysiological
testing including 30Hz flicker on an annual basis, but with
additional interim testing where there is concern over
possible deterioration in the absence of clinical evidence to
direct treatment.
Perimetry
Perimetry is useful in monitoring peripheral retinal
health in patients with BCR; SITA 24–2 is the perimetric
method of choice; however Goldmann perimetry may be
preferred when the macula is severely affected.
Despite a variation in approach to visual field assessment
between different study groups, a consistent observation
is that extensive visual field deterioration may
occur despite well-preserved central visual acuity [119].
In one study, abnormalities on Humphrey visual field
(HVF) testing were present in 62 % of 80 patients with
BCR at baseline with the most common patterns being
multiple foci and arcuate defects [120]. Whilst mean deviation
scores have been shown to correlate with patient
symptoms including blurred vision, nyctalopia and poor
contrast sensitivity, there is less association with visual
acuity. In addition, total deviation has been shown to
correlate with disappearance of the inner segment/outer
segment band on time domain OCT. In one study by
Thorne et al., Goldmann visual fields defects (in I4e
isopter) were detected within 6 months of presentation
in 75 % of patients [121]. In this study, continued visual
field loss was also observed among those receiving no
treatment, with a degree of reversibility demonstrated
for those receiving IMT [121]; whilst visual field defects
appear to progress over time among patients with active
disease, some improvement has been observed in patients
in remission [63, 64].
Recently, Arya and collegues applied pointwise linear regression
(PLR) analysis to results of automated HVF in patients
with BCR, and were able to identify field loss in
patients despite a stable MD, and stable and even normal
electrophysiology results [122]. This is in line with the results
of Tomkins-Netzer et al. which suggest that Pattern
Standard Deviation (PSD) is more sensitive than MD in detecting
deterioration in BCR, and advised that such objective
metrics of permetric function should be a standard
adjunct to electrophysiology in characterisation of retinal
dysfunction in BCR [74].
Patient partnership
Like a number of other rare diseases, research in BCR has
benefitted from the support and engagement of dynamic
patient groups with national and, increasingly, international
reach. International conferences on BCR often
have strong patient involvement (http://www.brcophthal
mology.org/events/birdshot-patient-day-2010, http://www.
uveitis.org/news/post/2nd-international-symposium-on-birds
hot-retinochoroidopathy). Indeed the UK ‘Birdshot Days’
are entirely organized by patients but with an invited scientific
panel of experts. Koutroumanos et al. undertook
formal feedback from attendees at the inaugural UK ‘Birdshot
Day’ (50 patients, 26 carers and a multidisciplinary
group of 50 health professionals) in 2010. They found that
patients, carers and professionals all felt significantly educated
by the event, that the sense of isolation felt by patients
was reduced and that networking was developed
among all attendees. Such events are also critical in providing
an opportunity for patients to communicate their
priorities for future research, and influence the research
agenda [123]. Koutroumanos noted that in response to
the question ‘Assuming there is no cure, what is the
single factor that would improve the quality of my life
the most?’, the leading priorities were ‘Fewer drug
side-effects’ (56 %), ‘More frequent and detailed monitoring’
(23 %), ‘Practical or financial support’ (9 %) or
‘Emotional support’ (5 %). When patients and their
carers were asked what they wished current research
would concentrate on, the leading priorities were
‘Finding out what causes the disease’ (48 %), ‘Better
medicines’ (32 %), ‘Faster and more accurate diagnosis’
(13 %) and ‘Better monitoring’ (7 %) [123]. One of
the outcomes from this patient-professional partnership
has been the development and validation of
novel patient reported outcome measures for BCR,
with separate questionnaires to capture key symptoms,
quality of life and impact of medication [124].
The authors note the potential value of such tools to
ensure (1) a more holistic approach to patient care,
and (2) that future clinical studies in BCR assess
patient-relevant outcomes that capture the range of
patient experience-not only any improvement in
symptoms and visual function but also any potential
negative impacts arising from the intervention.
Conclusion
Recent advances in our understanding of the pathophysiology
of BCR have identified several interesting signaling
pathways on which to target future therapeutic
agents. Furthermore, the detection of peripheral cytokines
involved in these pathways may enable their use as
biomarkers for disease progression, response to therapy,
and disease stratification.
Traditional protocols for monitoring of BCR with ERG
and perimetry are now being supplemented by multimodal
imaging. Detailed prospective evaluation is required
to assess the relationship between the structural
abnormalities of the retina and choroid revealed by enhanced
depth and extramacular OCT, OCTA, FAF, FA
Minos et al. Orphanet Journal of Rare Diseases (2016) 11:61 Page 13 of 17
and ICG, and the downstream impact on visual function.
Such tools will provide the more sensitive outcome measures
we need to facilitate high quality interventional trials
in BCR, and to provide the evidence that will inform
‘best practice’ for monitoring and treatment of patients
with BCR.
Abbreviations
BCR: birdshot chorioretinopathy; CMO: cystoid macular oedema;
CsA: cyclosporine A; ERG: electroretinography; FA: fluorescein angiography;
FAF: Fundus auto fluorescence; HLA-B29: human leucocyte antigen-b29;
ICG: Indocyanine green angiography; IL: interleukin; IMT: Immunomodulatory
therapy; MMF: Mycophenolate mofetil; OCT: optical coherence tomography;
S-Ag: retinal S-antigen; TGF-β1: transforming growth factor-β1; Th: T-helper;
TNF-a: tumor necrosis factor-a.
Competing interests
Dr. Keane has received a proportion of his funding from the Department of
Health’s NIHR Biomedical Research Centre for Ophthalmology at Moorfields
Eye Hospital and UCL Institute of Ophthalmology. The views expressed in
the publication are those of the author and not necessarily those of the
Department of Health. Dr. Keane has received travel grants from the Allergan
European Retina Panel. Jay S. Duker is a consultant for and receives research
support from Carl Zeiss Meditec, OptoVue, and Topcon Medical Systems Inc.
All other authors declare that they have no competing interests.
Authors’ contributions
EM, RB and AKD conceived the review; EM and RB conducted the literature
searches; SS and AF provided specific expertise in multi-disciplinary care and
the patient perspective; PM provided specific expertise in the clinical presentation
and treatment of BCR; JD and PK provided specific expertise in the investigations
for and monitoring of BCR; AKD led the review, independently
evaluated the literature and coordinated the drafting of the manuscript,
which was then revised critically by the relevant experts. All authors read
and approved the final manuscript.
Acknowledgements
We thank members of the Birdshot Uveitis Society (BUS; www.birdshot.org.uk) for
their valuable work in reading and commenting on the manuscript. BUS is a
UK-based patient group which supports patients with Birdshot Chorioretinopathy,
and promotes research into Birdshot Chorioretinopathy through charitable grants
and working as part of the National Birdshot Research Network. AKD gratefully
acknowledges funding from Birdshot Uveitis Society/Fight for Sight (grant 24BU151).
Author details
1Department of Ophthalmology, Queen Elizabeth Hospital Birmingham,
University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust, Birmingham, UK.
2Academic Unit of Ophthalmology, Centre for Translational Inflammation
Research, University of Birmingham, Birmingham, West Midlands B15 2WB,
UK. 3Birmingham & Midland Eye Centre, Sandwell & West Birmingham
Hospitals NHS Trust, Birmingham, UK. 4Birdshot Uveitis Society, London, UK.
5New England Eye Center, Tufts Medical Center, Tufts University School of
Medicine, Boston, USA. 6NIHR Biomedical Research Centre for
Ophthalmology, Moorfields Eye Hospital NHS Foundation Trust and UCL
Institute of Ophthalmology, London, United Kingdom.
Received: 30 December 2015 Accepted: 17 April 2016
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Autoimmune diseases - INSERM-
The breakdown of tolerance to self

INFO HORUS -

Les maladies auto-immunes résultent d'un dysfonctionnement du système immunitaire conduisant ce dernier à s’attaquer aux constituants normaux de l’organisme. C’est par exemple le cas dans le diabète de type 1, la sclérose en plaques ou encore la polyarthrite rhumatoïde. Face à ces maladies complexes, les chercheurs développent de nouvelles stratégies thérapeutiques, visant à contrôler le système immunitaire sans pour autant qu’il risque de baisser la garde vis-à-vis des agents pathogènes.
 
Des dysfonctionnements du système immunitaire à l'origine d'au moins 80 maladies
Gènes, hormones, microbiotes, environnement... Des maladies d'origine multifactorielle
Un contrôle efficace de certaines maladies grâce aux nouvelles biothérapies
Dossier réalisé en collaboration avec Olivier Boyer et Sophie Candon, unité 1234 Inserm/Université de Rouen Normandie, Physiopathologie, auto-immunité, maladies neuromusculaires et thérapie régénératrices, et Laboratoire d'immunologie et biothérapies, CHU de Rouen Normandie.
Alors qu’il est censé nous protéger contre les agents pathogènes (virus, bactéries…), notre système immunitaire peut parfois se déréguler. Il peut alors :
devenir trop sensible à certains constituants exogènes, et déclencher des allergies
ou bien
réagir contre des constituants du soi, et favoriser l’émergence de maladies auto-immunes
Les maladies auto-immunes forment un ensemble dans lequel on retrouve des maladies aussi différentes que le diabète de type 1, la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde ou la maladie de Crohn. Elles correspondent toutes à des maladies chroniques déclenchées par la perte de tolérance immunologique de l’organisme face à ses propres constituants. Des effecteurs de l’immunité — anticorps ou cellules — engendrent alors des lésions cellulaires ou tissulaires responsables de symptômes plus ou moins sévères. Selon la nature de ces effecteurs, les lésions touchent un organe particulier (foie, pancréas, neurones...) ou différents tissus au sein de l’organisme.
 
 
 
 
Un certain degré d'autoréactivité du système immunitaire existe naturellement. Il permet aux lymphocytes B producteurs d’anticorps et aux lymphocytes T — cytotoxiques
 ou producteurs de molécules favorisant l’inflammation (cytokines
) — de cibler nos cellules et leurs composants (ADN, protéines, noyaux cellulaires…). Mais au cours du développement, l’organisme développe une tolérance immunitaire vis-à-vis des constituants du soi. Ainsi, deux mécanismes de contrôle vont progressivement éduquer nos défenses et éviter qu’elles ne s’attaquent à nos tissus :
un mécanisme central qui permet d’éliminer les lymphocytes T fortement autoréactifs au niveau du thymus, et les lymphocytes B autoréactifs dans la moelle osseuse
un mécanisme périphérique qui, parallèlement, permet le contrôle des lymphocytes autoréactifs qui auraient échappé au mécanisme central
Plusieurs types de médiateurs assurent l’élimination ou le contrôle des effecteurs autoréactifs, comme les cytokines anti-inflammatoires ou les lymphocytes T régulateurs. Cependant, si ces processus sont imparfaits ou absents, l’autoréactivité est entretenue et conduit à l’apparition de la maladie auto-immune.
 
Les cellules dendritiques et les macrophages jouent également un rôle important dans le phénomène.  Ces cellules assurent la présentation d’antigènes aux cellules de l’immunité, mais elles peuvent parfois enclencher une rupture de tolérance du soi en présentant des autoantigènes.
On estime aujourd’hui que 5 à 8% de la population mondiale est touchée par une maladie auto-immune. Si quelques-unes d’entre elles sont aussi fréquentes chez les hommes et les femmes (comme le diabète de type 1), 80% des cas concernent des femmes.
L’âge de survenue de ces maladies est très variable. Pour un certain nombre d’entre elles, l’âge auquel survient la maladie a cependant diminué au cours des dernières décennies : pour exemple, si le diabète de type 1 était une maladie de l’adolescent ou du jeune adulte, il n’est désormais pas rare de le diagnostiquer dès les premières années de vie. Par ailleurs, le nombre de maladies auto-immunes n’a cessé de croître depuis les années 1970 : on en recense actuellement environ 80.
Ces différentes dynamiques laissent penser qu’il existe une évolution de l’exposition à certains facteurs de risque. Reste à les identifier.
5 à 8 % de la population est concernée 8 personnes sur 10 sont des femmes
Facteurs favorisant la rupture du soi
Dans leur grande majorité, les maladies auto-immunes sont multifactorielles : cela rend difficile — pour ne pas dire impossible — d’en déterminer l’origine exacte. A quelques exceptions près, on estime qu’elle repose sur l’association de facteurs génétiques, endogènes, exogènes et/ou environnementaux :
Facteurs génétiques
La majorité des maladies auto-immunes est considérée comme dépendante d’une susceptibilité génétique, c’est-à-dire que leur développement est favorisé par une ou plusieurs particularités génétiques (ou polymorphismes). Parmi celles incriminées figurent d’abord des formes particulières des gènes HLA
, un ensemble de gènes qui codent pour des protéines permettant justement à l’organisme de reconnaître le soi du non-soi. Ces polymorphismes sont retrouvés parmi une part plus ou moins importante de patients atteints de spondylarthrite ankylosante (HLA-B27), polyarthrite rhumatoïde (HLA-DR4), diabète de type 1 (HLA-DR3/DR4) ou maladie cœliaque (HLA-DQ2)…
Des variations de la séquence de gènes non-HLA, peuvent également être impliquées. À mesure que la recherche progresse, leur nombre ne cesse de croître : ces variations affectent des gènes codant pour des médiateurs de la signalisation intracellulaire, pour les voies de costimulation, ou pour des facteurs de transcription
. Ainsi, des polymorphismes du gène PTPN22 ont été identifiés comme étant des facteurs de risque de polyarthrite rhumatoïde, de diabète de type 1 ou de lupus érythémateux disséminé (LED) ; ceux du gène IRF5 (impliqué dans la fonctionnalité des cytokines) ont été identifiés dans le LED, la polyarthrite rhumatoïde ou les sclérodermies systémiques ; ceux concernant le gène CD40 favoriserait la survenue de maladie de Basedow ou de polyarthrite rhumatoïde... Toutefois, ces variations génétiques ont un « poids » beaucoup moins important que les polymorphismes des gènes HLA dans le risque de survenue d’une maladie auto-immune.
 
Quelques très rares maladies auto-immunes ont une origine monogénique : dans ce cas, la mutation d’un seul gène est responsable de la pathologie, qui adopte alors le plus souvent une forme sévère. Ainsi, la mutation du gène AIRE, qui intervient normalement dans le contrôle central de l’auto-immunité au niveau du thymus, peut engendrer un syndrome polyendocrinien auto-immun. De la même façon, les mutations du gène FOXP3 réduisent le taux de cellules T régulatrices et favorisent l’apparition d’une entéropathie auto-immune de type 1 (syndrome IPEX). Les syndromes prolifératifs auto-immuns sont quant à eux liés à une anomalie de l’apoptose, engendrée par la mutation du gène FAS et, parfois du gène FASL.
Expression de AIRE (en vert) dans le thymus humain. La protéine AIRE (pour AutoImmune REgulator) joue un rôle clé dans l'éducation des lymphocytes. Or l'analyse moléculaire et cellulaire thymique a révélé qu'à partir de l'adolescence, les jeunes filles et les femmes ont moins d'AIRE que les hommes. Il en va de même chez les souris. A partir de la puberté, le taux élevé d'œstrogène chez les femmes inhibe l'expression d'AIRE dans le thymus, augmentant la susceptibilité aux maladies auto-immunes.
Facteurs endogènes
L’influence des hormones féminines sur les mécanismes de contrôle de l’auto-immunité pourrait expliquer pourquoi les femmes sont plus souvent affectées par ces maladies : le rôle des estrogènes et de la prolactine, sécrétée pour favoriser la lactation, a été confirmé par des travaux conduits dans différents modèles animaux.
D’autres facteurs, tels que l’inflammation chronique ou la libération d’autoantigènes séquestrés (c’est-à-dire non présentés au système immunitaire en condition normale), peuvent aussi avoir une influence sur le risque de développer une maladie auto-immune.
 
Enfin, les études expérimentales ou les données épidémiologiques décrivent clairement une association entre le microbiote intestinal, qui se situe à l’interface entre le système immunitaire et l’environnement, et la survenue d’une maladie auto-immune : la dysbiose, qui correspond à une modification qualitative et quantitative des différentes espèces colonisant notre système digestif par rapport aux conditions normales, est plus fréquente chez les malades que chez les personnes exemptes de maladies auto-immunes. La nature précise de cette dysbiose pourrait être différente, voire spécifique, selon la maladie considérée. Cependant, pour l’heure, il est difficile de savoir avec précision si la dysbiose est une cause ou une conséquence de la maladie. Le niveau de preuve actuel varie selon les pathologies : le rôle du microbiote est probable dans la maladie de Crohn, mais demande à être mieux décrit dans d’autres maladies auto-immunes (sclérose en plaques, lupus érythémateux disséminé, psoriasis…). Par ailleurs, les mécanismes à l’œuvre, expliquant comment les bactéries intestinales influencent l’immunité, restent à élucider.
Théorie de l’hygiène ou théorie du mimétisme ?
Notre susceptibilité à développer des maladies auto-immunes découlerait en partie de l’évolution récente des interactions entre immunité et exposition aux microorganismes viraux ou bactériens. Pour expliquer ce phénomène, deux théories non exclusives sont avancées :
La première correspond à la théorie hygiéniste qui suggère que la diminution de l’exposition naturelle aux agents infectieux (hygiène, alimentation…) et le recours croissant aux antibiotiques réduisent les capacités d’apprentissage et d’adaptation de l’immunité.
La seconde, dite du mimétisme moléculaire, repose sur l’idée que les antigènes présentés par les pathogènes peuvent présenter des similitudes structurelles avec les antigènes du soi, favorisant les réactions croisées lors d’un épisode infectieux : cela permettrait l’initiation puis le maintien d’une réaction immunitaire chronique.
Facteurs exogènes et environnementaux
L’exposition à certains composants ou certains pathogènes semble associée au risque de maladies auto-immunes, sans qu’un lien de causalité soit parfaitement établi. Ainsi, l’épidémiologie décrit une fréquence supérieure des infections préalables par les virus Epstein-Barr ou le cytomégalovirus chez les personnes atteintes. Le tabagisme, actif ou ancien, est aussi surreprésenté parmi les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, de sclérose en plaques, de dysthyroïdie auto-immune… Certains polluants environnementaux, les ultraviolets, le stress ou la nutrition sont aussi suspectés, mais leur rôle reste à démontrer.
Récemment il a été démontré qu’une famille de médicaments anticancéreux modulant l’immunité constitue un facteur de risque potentiel d’auto-immunité : les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (atézolizumab, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab). Ces molécules ont été développées pour intensifier les défenses de l’organisme contre les cellules tumorales, mais les personnes qui ont été soignées par ces médicaments développent plus fréquemment des maladies auto-immunes (diabète, vitiligo, thyroïdite...). Il est maintenant nécessaire de déterminer s’ils déclenchent le processus d’auto-immunité ou s’ils ne font que favoriser son développement chez des sujets initialement prédisposés.
Rouages De l’auto-immunité aux symptômes...
Les deux familles d’effecteurs impliqués dans l’auto-immunité – anticorps et lymphocytes T – engendrent des lésions tissulaires qui leurs sont spécifiques.
 
Les autoanticorps
Les autoanticorps sont souvent les effecteurs dont l’impact lésionnel est prépondérant. En effet, ils favorisent la mort de la cellule cible (ex : anémies hémolytiques) et forment des complexes dits immuns avec l’antigène, provoquant des lésions vasculaires ou rénales (ex : néphropathie glomérulaire, lupus érythémateux disséminé). En se fixant sur des structures membranaires extracellulaires (récepteurs, antigènes…), ces anticorps peuvent aussi perturber le mécanisme biologique normal auquel ces cellules participent habituellement (ex : dysthyroïdie). Ces effecteurs peuvent, dans certains cas, être transmis de la mère à l’enfant par voie placentaire (ex : anticorps ciblant l’acétylcholine dans la myasthénie).
Les lymphocytes T autoréactifs
Les lymphocytes T autoréactifs jouent également un rôle significatif, en favorisant la lyse des cellules cibles, directement par cytotoxicité, ou indirectement par la production de cytokines. Pour exemple, ces cellules sont principalement responsables de la destruction des cellules bêta des îlots de Langerhans dans le diabète de type 1, ou de la destruction des gaines de myélinedans la sclérose en plaques.
Les médiateurs de l’inflammation
Enfin, la composante inflammatoire, quasi-systématique en cas de maladie auto-immune, joue un rôle important : souvent asymptomatique au début de la maladie, elle a tendance à se chroniciser et devenir cliniquement significative (rougeur, gonflement, douleur…). Petit à petit, l’inflammation favorise des modifications locales de l’organisation cellulaire et tissulaire (granulome inflammatoire, destruction et réparation tissulaires, fibrose…) qui peuvent devenir difficiles à normaliser. Cette inflammation est notamment médiée par les cytokines, qui sont des petites molécules circulantes de différente nature (TNF alpha, interleukines…).
Lupus érythémateux disséminé (LED). Glomérule rénal atteint de lupus érythémateux disséminé (LED), maladie auto-immune chronique.
...et des symptômes au diagnostic
Le diagnostic d’une maladie auto-immune repose sur des éléments cliniques et biologiques, parfois complétés de données génétiques et d’imagerie.
Des symptômes ou signes cliniques font généralement suspecter un diagnostic particulier et incitent le médecin à réaliser ou prescrire des examens. Beaucoup de maladies auto-immunes se manifestent par des phases de poussées, durant lesquelles les symptômes s’intensifient, entrecoupées par des périodes de rémission. Mais d’autres sont associées à des symptômes constants, pouvant évoluer avec le temps. Outre l’examen clinique, une imagerie médicale peut être nécessaire pour observer les lésions des organes touchés.
Si la piste semble solide, des examens biologiques spécifiques sont prescrits : ils permettent de rechercher des biomarqueurs
 propres à l’auto-immunité, comme des complexes immuns circulants, des autoanticorps spécifiques (anticorps anti-insuline, anti-ADN, APL, ANCA, CCP, facteur rhumatoïde... selon la pathologie) . La recherche de biomarqueurs propres à l’inflammation est également conduite, notamment en évaluant la vitesse de sédimentation, le taux de protéine-C réactive (CRP) ou la présence de fractions du complément.
 
Lorsqu’un gène de susceptibilité est connu comme étant fortement corrélé au risque de développer la maladie suspectée, un test génétique complète le diagnostic. Le gène HLA B27 est par exemple recherché dans le cadre du diagnostic de spondyloarthrite.
Des traitements de plus en plus spécifiques
Contrôler les symptômes (antalgiques, anti-inflamatoires, hormones...). Contrôler l'auto-immunité (immunosuppresseurs, biothérapies). Eliminer ou neutraliser les autoanticorps (plasmaphérèse, immunoglobuline intraveineuse)
Chaque maladie auto-immune répond à une prise en charge spécifique. Des traitements permettent de contrôler les symptômes de la maladie : antalgiques contre la douleur, anti-inflammatoires contre la gêne fonctionnelle articulaire, médicaments substitutifs permettant de normaliser les troubles endocriniens (insuline dans le diabète, thyroxine dans l’hypothyroïdie…), etc…
Des médicaments permettant de contrôler ou d’inhiber l’auto-immunité offrent aussi un moyen de limiter les symptômes et la progression des lésions tissulaires. Ils doivent généralement être pris de façon chronique car ils ne permettent pas de guérir la maladie. De plus, ils ne sont pas spécifiques des cellules effectrices de l’auto-immunité et interfèrent avec certaines fonctions générales du système immunitaire. Historiquement, les médicaments immunosuppresseurs (corticoïdes, cyclophosphamide, méthotrexate, azathioprine, ciclosporine…) sont utilisés car ils interagissent sur des effecteurs centraux du système immunitaire et permettent de limiter son activité de façon globale. Ils sont souvent associés à un risque d’infection accru et nécessitent en conséquence un suivi régulier. Depuis une petite vingtaine d’années, grâce aux progrès des biotechnologies, des biothérapies sont développées : elles offrent une meilleure maîtrise des symptômes et des risques de lésions. Contrairement aux immunosuppresseurs, ce sont des molécules qui ciblent spécifiquement un des acteurs clés impliqués dans le processus pathologique concerné. Une biothérapie est généralement spécifique d’une maladie auto-immune, ou de plusieurs lorsqu’elles partagent des effecteurs communs. Ils sont généralement utilisés lorsque la maladie est sévère ou qu’elle ne répond pas, ou insuffisamment, aux immunosuppresseurs.
Les anti-TNF alpha font partie des premières biothérapies développées dans le traitement des maladies auto-immunes. Ils inhibent les mécanismes inflammatoires que le TNF alpha ou son récepteur déclenche habituellement. Plusieurs sont aujourd’hui commercialisés (infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, étanercept...) dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn ou les spondyloarthrites… D’autres molécules ont été développés depuis, ciblant l’IL-1 (canakinumab, anakinra), l’IL-6 (tocilizumab), l’IL-12/IL-23 (ustékinumab), la fraction C5 du complément (éculizumab) ou les récepteurs à la sphingosine 1-phosphate (fingolimod)… Certains ont une efficacité élevée et permettent de contrôler totalement les symptômes de la maladie. 
 
Ces traitements sont pris de façon chronique. Cependant, des essais cliniques conduits dans la maladie de Crohn ou la polyarthrite rhumatoïde suggèrent que des patients ayant bénéficié d’une rémission durable des symptômes durant plusieurs années pourraient arrêter le traitement sans réactivation de la maladie. Des études complémentaires sont évidemment nécessaires pour confirmer ces premiers résultats et évaluer si cette rémission est durable.
 
De façon plus spécifique, d’autres traitements sont parfois envisagés dans quelques pathologies très spécifiques : la plasmaphérèse permet ainsi l’élimination des auto-anticorps par filtration du sang qui est ensuite réinjecté au patient. Cette stratégie est utilisée dans le traitement de la myasthénie ou du syndrome de Guillain-Barré. Des immunoglobulines intraveineuses (IgIV), constituées à partir d’immunoglobulines issues de dons du sang, sont aussi utilisées pour neutraliser ou moduler les anticorps pathogènes ou pour réguler la production d’autoanticorps dans le purpura thrombocytémique idiopathique
 (PTI), le syndrome de Guillain-Barré ou la maladie de Kawasaki.
Les enjeux de la recherche
Identifier les facteurs de risque émergents
L’augmentation de la fréquence des maladies auto-immunes dans les pays occidentaux au cours des dernières décennies laissent penser que l’exposition ou l’influence de certains facteurs de risque a évolué.
Les études dédiées au microbiote sont particulièrement nombreuses car l’influence des microorganismes qui colonisent notre système digestif semble déterminante.
Les facteurs génétiques continuent à être explorés : facteurs monogéniques rares, gènes de susceptibilité… La prépondérance féminine liée à l’auto-immunité pourrait ainsi reposer sur une origine génétique. Des gènes favorisant l’auto-immunité portés par le chromosome X pourraient échapper à des mécanismes d’inactivation qui en contrôle normalement l’expression, ce qui expliquerait la prévalence
 supérieure des maladies auto-immunes chez les femmes. C’est notamment le cas pour le gène TLR7, qui semble être un facteur de risque de lupus érythémateux systémique (LED) et probablement d’autres pathologies auto-immunes.
Outre les mutations génétiques, des variations épigénétiques — qui modifient de manière pérenne la façon dont nos gènes s’expriment — font aussi l’objet de recherches. Ces variations seraient engendrées par l’influence de facteurs environnementaux, de l’hygiène de vie ou de l’exposition à certains traitements.
Identifier de nouveaux médiateurs pour développer de nouveaux traitements
L’objectif ultime de la recherche clinique est de pouvoir supprimer spécifiquement le mécanisme d’origine d’une maladie auto-immune, sans modifier le fonctionnement normal du reste du système immunitaire. Il reste difficile à atteindre car les cascades biologiques normales et pathologiques présentent souvent des effecteurs communs. Pour autant, la recherche progresse en ce sens grâce aux progrès importants réalisés en recherche fondamentale, préalable indispensable au développement des thérapies ciblées.
Les chercheurs sont aidés par la disponibilité de modèles animaux mimant les pathologies auto-immunes humaines. L’analyse « en cellule unique » offre également de nouvelles perspectives pour mieux appréhender la diversité de certains types cellulaires impliqués dans l’auto-immunité : en caractérisant les interactions cellulaires au niveau d’une seule cellule, elle permet de distinguer les spécificités et caractéristiques de chaque cellule d’intérêt, plutôt que de moyenner les comportements cellulaires comme le font les méthodes d’études conventionnelles (en pool cellulaire).
 
Grâce à ces efforts de recherche, les traitements ciblés se multiplient, notamment dans le traitement des maladies inflammatoires rhumatismales ou gastro-intestinales. Elles bénéficient désormais aussi à des pathologies réputées plus difficiles à traiter comme la sclérose en plaques (fingolimod, natalizumab).
Limiter les risques de complications, notamment infectieuses, sous traitement modulant l’immunité reste une gageure. Le natalizumab indiqué dans la sclérose en plaques en est une bonne illustration : ce médicament cible un récepteur (intégrine
 VLA-4) permettant aux lymphocytes T autoréactifs de passer la barrière hémato-encéphalique pour détruire la gaine de myéline indispensable au bon fonctionnement des neurones. Il accroît parallèlement le risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), une complication très rare mais sévère, liée à la réactivation du virus JC préalablement présent, à l’état dormant, dans le système nerveux. D’autres approches, visant à favoriser préférentiellement l’action des lymphocytes T régulateurs pourraient, en conséquence être plus efficace. Des expérimentations utilisant des injections d’interleukine-2 (IL-2, voir plus loin) sont en cours d’évaluation.
Vers un traitement par thérapie cellulaire ?
Les cellules souches mésenchymateuses (multipotent mesenchymal stromal cells) ont la capacité de se multiplier indéfiniment et de pouvoir se différencier en de nombreux type de cellules. Ces cellules souches sont faciles à prélever, à cultiver et à différencier dans le type de cellule souhaité (en adaptant leur milieu de culture) in vitro. De plus, elles ne sont pas ou peu reconnues par les cellules immunitaires effectrices. La greffe autogénique et allogénique est donc plus facilement envisageable à partir de ces cellules qu’à partir de cellules souches hématopoïétiques.
Les cellules souches mésenchymateuses permettraient de régénérer un tissu pathologique comme, par exemple, le tissu articulaire abîmé par les mécanismes auto-immuns et inflammatoires locaux. Elles permettraient également de favoriser un phénomène d’immunomodulation, grâce à l'activité immunorégulatrice qui leur est propre. Ainsi, elles font l’objet de nombreux travaux de recherche dans les pathologies inflammatoires rhumatismales et gastro-intestinales. Le programme européen ADIPOA teste actuellement leur apport dans l'arthrose par injection de cellules issues du tissu adipeux
L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) reste néanmoins une option intéressante pour certaines pathologies. Des études cliniques, notamment conduites en France, ont par exemple permis de les greffer avec succès chez des sujets souffrant de sclérodermie, après prélèvement initial, chimiothérapie forte dose et radiothérapie corporelle, puis réinjection des CSH.
 
De nouveaux effecteurs du contrôle immunitaire
L’identification des effecteurs de l’auto-immunité permet de disposer de biomarqueurs favorisant à la fois le diagnostic, le développement de nouveaux traitements et le suivi de l’efficacité thérapeutique.
Les autoanticorps peuvent revêtir un rôle crucial dans ce cadre, chacun d’entre eux pouvant offrir une aide diagnostique spécifique d’un phénotype de maladie. Ainsi, chacun des phénotypes constituant la famille des dermatomyosites semble associé à un type d’autoanticorps particulier. Chacun d’eux pourrait aussi constituer la cible d’un nouveau traitement. Mais la recherche est plus dense concernant les autres médiateurs de l’immunité ou de l’auto-immunité.
 
Ainsi, dans la grande famille des interleukines, molécules médiatrices des fonctions immunitaires, l’interleukine-2 (IL-2) suscite un nouvel espoir dans la lutte contre les maladies auto-immunes. Connue pour jouer un rôle déterminant dans la réponse aux infections et aux processus tumoraux, l’IL-2 intervient aussi sur la différenciation des lymphocytes T régulateurs et celle des lymphocytes T mémoire. Ces derniers, comme leur nom l’indique, assurent la mémoire de nos défenses en cas de nouvelle exposition à un antigène déjà rencontré. Ainsi, l’IL-2 aurait un rôle actif sur la tolérance immunitaire face aux auto-antigènes. La compréhension de ses fonctions a permis de développer de nouvelles approches thérapeutiques pour combattre les maladies auto-immunes : l’intérêt de l’IL-2 fait l’objet d’études cliniques dans le traitement de la sclérose en plaques, du diabète de type 1, de la sclérodermie ou du syndrome de Sjögren.
 
Image réalisée en microspopie par fluorescence
Îlot pancréatique infiltré par des Treg (en rose). Les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+Foxp3+ jouent un rôle majeur dans le contrôle du diabète de type 1, en inhibant les cellules capables de détruire les cellules pancréatiques productrices d’insuline. Chez des souris récemment diabétiques, l’administration de faibles doses d’IL-2 entraîne une rémission de la maladie après seulement 5 jours de traitement chez 60 % des animaux. Un essai clinique devrait être organisé pour étudier le potentiel thérapeutique de cette cytokine dans le diabète humain.
Parallèlement, si les lymphocytes T jouent un rôle prépondérant dans l’auto-immunité, il semble de plus en plus évident que les lymphocytes B jouent un rôle déterminant sur la régulation d’autres effecteurs : celle des lymphocytes T, via la production d’IL-10, et celle des cellules dendritiques qui présentent les antigènes. Les lymphocytes B suscitent donc un regain d’intérêt, parallèlement aux molécules qui les influencent directement, comme BAFF (B cell activating factor), une cytokine qui joue un rôle important pour leur survie.
 
Enfin, si la plupart des traitements ciblés existant cherchent à contrôler les cascades réactionnelles impliquées dans des interactions entre cellules, d’autres commencent à être développés pour contrer les voies de signalisation intracellulaires activées dans les lymphocytes effecteurs de l’auto-immunité. Parmi elles, la voie de signalisation JAK/STAT est particulièrement intéressante. Elle est étudiée dans la polyarthrite rhumatoïde car elle contrôle la régulation de gènes codant pour des cytokines pro-inflammatoires. Deux inhibiteurs de JAK2 (tofacitinib et baricitinib) font notamment l’objet d’études cliniques actuellement. Ils pourraient constituer les premières molécules ciblant les processus intracellulaires liés à l’auto-immunité, avant d’autres voies pour lesquelles les travaux sont moins avancés (MAP kinases, PI3 kinases).
Consortium européen PRECISADS : vers une nouvelle classification
Les maladies auto-immunes systémiques (Systemic Autoimmune DiseaseS ou SADS) forment un ensemble de maladies chroniques aux manifestations cliniques diverses. Une même maladie peut aussi se manifester par des symptômes plus ou moins spécifiques, offrant une certaine hétérogénéité à chacune de ces entités.
 
Pour les scientifiques, cette hétérogénéité s’explique par la classification actuelle, portant essentiellement sur des critères cliniques : selon eux, il est probable que des techniques innovantes de type « omiques » (génomique, transcriptomique, épigénomique, métabolomique, protéomique) puissent apporter une nouvelle classification, reposant sur des anomalies et mécanismes physiopathologiques biologiques communs, pour, in fine, aboutir à de nouveaux traitements, plus spécifiques.
En ce sens, un consortium de recherche, PRECISADS, a été lancé entre 9 pays européens dont la France (avec CHRU de Brest / unité Inserm 1227). Avec le recrutement de près de 3 000 patients, ce projet européen vise notamment à identifier des signatures moléculaires spécifiques qui permettront de mieux classifier, puis traiter les patients. PRECISESADS devrait permettre d’apporter un nouvel éclairage sur l’étiologie des maladies auto-immunes.
 

Etude géographique du birdshot par Horus birdshot base 2017

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Mes ami(e)s,

Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint, une étude exhaustive sur les visites du site www.horus-birdshot.fr, site dédié à la rétinochoroidite de type birdshot, et ce, dans le monde entier.
Ce dossier est en français, mais il contient essentiellement des chiffres, qui ne nécessitent absolument aucune traduction linguistique.
En tant que malade, mais néanmoins scientifique, j’ai souhaité que cette étude soit la plus « honnête » possible, et vous ne trouverez donc pas de supputations aléatoires, ni de tentatives, vaines, d’estimations aléatoires de l’étendue de la maladie.
Néanmoins, et selon les règles que je me suis fixées et que je vous énoncerai, il est « raisonnablement » possible de faire un point « raisonnable » sur l’étendue géographique de la maladie et de son ampleur selon les régions du monde.
J’espère que vous apprécierez ce travail étayé par 7 ans de travail en amont sur le site wwwhorus-birdshot.fr.
1/ les règles de travail :
Les chiffres présents sur cette étude sont basés sur les éléments simples suivants :
1.    Recherche Google sur la « maladie du birdshot », ou « birdshot disease », ou « rétinochoroidite de type birdshot » ou « birdshot retinopathy ».
2.    Ces contacts ont eu lieu du 5 janvier 2017 au 5 janvier 2018
3.    Les contacts sont restés plus de 30 secondes sur le site.
On peut donc, à priori, estimer que ces contacts sont de bonne qualité pour qualifier une étude sur la maladie (à l’erreur près)
2/ Relativité :
1.    Nous sommes surtout dépendant du fait que nos docteurs ne sont pas formés sur la maladie (pour une grande partie) et si cela est de moins en moins vrai en France, c’est une certitude sur l’ensemble de la planète. Aussi, si l’on estime à je cour, environ 1000 à 1500 malades dans le monde (déclarés), on ne peut pas connaitre de manière certaine, les personnes atteintes de la maladie.
2.    Bien que le site soit international, la majorité de commentaires sont en français (avec un onglet en anglais néanmoins) ce qui ne facilite pas forcement la communication à l’international.
3.    Une partie non négligeable du monde n’a pas nécessairement accès à l’internet et ne peut donc pas aisément se renseigner. Nous perdons donc une bonne partie des informations.
 
Aussi, malgré ces inconvénients, et selon la loi des grands nombres, il est à priori « raisonnable » de penser, qu’au moins géographiquement, les informations figurant sur cette étude sont cohérentes.
Comme vous pourrez le constater que n’y ai ajouté aucune conjecture d’aucune sorte, afin que tout un chacun puisse se faire sa propre opinion sur l’étendue de la maladie.
Pour notre part, nous travaillons essentiellement avec le Pr Brézin, de l’APHP à Paris, ainsi qu’avance d’autres hôpitaux en France, car, à ce jour, nous représentons le plus de cas avérés (plus de 500 en France). Le Pr Brézin est le spécialiste mondial de cette maladie et l’ensemble de vos médecins et professeurs le connaissent, connaissent son travail et le respectent.
Bien entendu, je reste à votre disposition pour tout renseignement complémentaire, toute suggestion, toute remarque.
 
Sylvain MIGNON
Président créateur de l’association Horus birdshot
Association loi 1901 dédiée à la rétinochoroidite de type birdshot.

Mes ami(e)s,
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint, une étude exhaustive sur les visites du site www.horus-birdshot.fr, site dédié à la rétinochoroidite de type birdshot, et ce, dans le monde entier.
Ce dossier est en français, mais il contient essentiellement des chiffres, qui ne nécessitent absolument aucune traduction linguistique.
En tant que malade, mais néanmoins scientifique, j’ai souhaité que cette étude soit la plus « honnête » possible, et vous ne trouverez donc pas de supputations aléatoires, ni de tentatives, vaines, d’estimations aléatoires de l’étendue de la maladie.
Néanmoins, et selon les règles que je me suis fixées et que je vous énoncerai, il est « raisonnablement » possible de faire un point « raisonnable » sur l’étendue géographique de la maladie et de son ampleur selon les régions du monde.
J’espère que vous apprécierez ce travail étayé par 7 ans de travail en amont sur le site wwwhorus-birdshot.fr.
1/ les règles de travail :
Les chiffres présents sur cette étude sont basés sur les éléments simples suivants :
1. Recherche Google sur la « maladie du birdshot », ou « birdshot disease », ou « rétinochoroidite de type birdshot » ou « birdshot retinopathy ».
2. Ces contacts ont eu lieu du 5 janvier 2017 au 5 janvier 2018
3. Les contacts sont restés plus de 30 secondes sur le site.
On peut donc, à priori, estimer que ces contacts sont de bonne qualité pour qualifier une étude sur la maladie (à l’erreur près)
2/ Relativité :
1. Nous sommes surtout dépendant du fait que nos docteurs ne sont pas formés sur la maladie (pour une grande partie) et si cela est de moins en moins vrai en France, c’est une certitude sur l’ensemble de la planète. Aussi, si l’on estime à je cour, environ 1000 à 1500 malades dans le monde (déclarés), on ne peut pas connaitre de manière certaine, les personnes atteintes de la maladie.
2. Bien que le site soit international, la majorité de commentaires sont en français (avec un onglet en anglais néanmoins) ce qui ne facilite pas forcement la communication à l’international.
3. Une partie non négligeable du monde n’a pas nécessairement accès à l’internet et ne peut donc pas aisément se renseigner. Nous perdons donc une bonne partie des informations.

Aussi, malgré ces inconvénients, et selon la loi des grands nombres, il est à priori « raisonnable » de penser, qu’au moins géographiquement, les informations figurant sur cette étude sont cohérentes.
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Pour notre part, nous travaillons essentiellement avec le Pr Brézin, de l’APHP à Paris, ainsi qu’avance d’autres hôpitaux en France, car, à ce jour, nous représentons le plus de cas avérés (plus de 500 en France). Le Pr Brézin est le spécialiste mondial de cette maladie et l’ensemble de vos médecins et professeurs le connaissent, connaissent son travail et le respectent.
Bien entendu, je reste à votre disposition pour tout renseignement complémentaire, toute suggestion, toute remarque.

Sylvain MIGNON
Président créateur de l’association Horus birdshot
Association loi 1901 dédiée à la rétinochoroidite de type birdshot.

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Rétinochoroïdite de type Birdshot

Introduction

La rétinochoroïdite de type birdshot est une maladie inflammatoire oculaire chronique touchant surtout le segment postérieur de l'œil.

La première description de cette maladie est probablement due à Franceschetti et Babel (1949) qui l'ont appelée " choriorétinopathie en taches de bougie ".

Elle est individualisée en 1980 par Ryan et Maumence qui la nomment " Birdshot retinochoroïdopathy " en raison de son aspect caractéristique au fond d'œil montrant de nombreuses petites taches crémeuses disséminées comme " une volée de plombs de chasse ". Cet aspect caractéristique du fond d'œil et la très forte association à l'antigène HLA-A29.2 en font une entité distincte des autres uvéïtes postérieures.
Il s'agit d'une maladie rare (moins de 1,5% des uvéïtes), plus fréquente chez les caucasiens d'origine Nord-Européenne, survenant entre 35 et 70 ans, l'âge moyen étant 50 ans.

Le diagnostic est essentiellement clinique, le typage HLA venant le conforter. Bien qu'il existe des formes bénignes avec une simple perception de corps flottants, la diminution de l'acuité visuelle peut être très sévère. L'atteinte est bilatérale avec présence de taches de couleur crème disséminées au fond d'œil situées au niveau de l'épithélium pigmentaire rétinien ou de la choroïde.
L'évolution est lente avec des périodes d'exacerbation et de rémission expliquant une diminution insidieuse et progressive de la vision. La complication la plus fréquente, menaçant la vision centrale en l'absence de traitement précoce, est l'œdème maculaire cystoïde (environ 60% des cas).
L'étiologie de la maladie est inconnue mais des mécanismes auto-immuns, dirigés contre des antigènes rétiniens, semblent jouer un rôle dans l'entretien des phénomènes inflammatoires intra-oculaires.
Il n'existe actuellement pas de consensus thérapeutique car aucune étude contrôlée n'a pu être réalisée en raison de la rareté de la maladie.

Bien qu'une relative cortico-résistance ait été d'emblée signalée dans les articles initiaux, le traitement reposait, jusqu'à ces dernières années, soit sur les corticoïdes en injections péri-oculaires ou par voie générale, soit sur la ciclosporine seule ou associée à une faible dose de corticoïdes ou d'un autre immunomodulateur, l'azathioprine.
Fin des années 1990, des résultats intéressants ont été obtenus avec l'administration répétée de TÉGÉLINE® (immunogloguline humaine normale IV). Deux études, l'une prospective (n = 18) et l'autre rétrospective (n = 37), confirment l'excellente tolérance et établissent l'efficacité de TÉGÉLINE® dans le traitement de la rétinochoroïdite de type birdshot. Dans la dernière étude, Tégéline a permis d'améliorer l'acuité visuelle chez 70% des patients étudiés (23/33) et les lésions ongiographiques dans 69% des cas (18/26) ainsi que la diminution ou l'abstention de traitement corticoïde chez plus de la moitié des patients (19/37).
Diagnostic

Le diagnostic de rétinochoroïdite de type birdshot est essentiellement clinique. Le typage HLA peut venir le conforter, l'antigène HLA-A29 étant présent dans 80 à 98% des cas selon les séries.

Symptomatologie

Les patients se plaignent en général d'une perception de corps flottants avec une diminution variable de la vision. Ils décrivent souvent une photophobie, une difficulté dans la distinction des couleurs et une héméralopie (trouble de la vision crépusculaire et nocturne). Ces plaintes visuelles sont fréquemment disproportionnées par rapport à la mesure de l'acuité visuelle centrale, illustrant un dysfonctionnement rétinien diffus.

Examen clinique

La description initiale de Ryan et Maumence comprend 5 critères diagnostiques:

1. o Un œil blanc et indolore
2. o Une inflammation très réduite du segment antérieur de l'œil.
3. o Un trouble inflammatoire du vitré sans " œufs de fourmi " ni exsudat en "banquise", différenciant la rétinochoroïdite de type birdshot de la pars planite.
4. o Une fuite vasculaire rétinienne, bien visible à l'angiographie à la fluorescéine, entraînant un œdème maculaire cystoïde, souvent associé à un œdème de la papille optique.
5. o Des taches discrètes, mais bien individualisées, dépigmentées ou de couleur crème, dispersées dans tout le fond d'œil en arrière de l'équateur du globe.

L'examen clinique montre peu de signes inflammatoires du segment antérieur bien qu'une minime réaction cellulaire de la chambre antérieure puisse parfois se rencontrer. Il n'existe jamais de synéchies irido-cristalliennes. Les patients ne se plaignent d'aucune douleur. L'atteinte est habituellement bilatérale et caractérisée, comme nous l'avons déjà signalé, par la présence de taches de couleur crème disséminées dans tout le fond d'œil au niveau de l'épithélium pigmentaire rétinien ou de la choroïde. Les taches sont souvent plus facilement visibles dans l'aire nasale inférieure. Elles peuvent être présentes selon une distribution variée au niveau du pôle postérieur et de la périphérie moyenne.
Les lésions peuvent être soit diffuses, soit asymétriques avec des taches concentrées surtout dans la partie inférieure. De même, elles épargnent souvent la macula.

Certaines lésions périphériques sont étendues et réparties le long des gros vaisseaux choroïdiens. Elles peuvent se présenter comme irradiant à partir de la papille optiqsue.

Les lésions sont habituellement ovales sans hyperpigmentation et leur taille est de un quart à trois quart du diamètre de la papille optique. Parfois ces lésions deviennent confluentes.

Chez quelques patients, l'évolution est particulière avec l'apparition tardive de taches hypopigmentées, plusieurs années suivant un syndrome d'inflammation intra-oculaire chronique avec papillite, trouble inflammatoire du vitré et vasculite rétinienne. Dans ces formes anciennes d'inflammation uvéale et des vaisseaux rétiniens sans lésions caractéristiques de couleur crème (dont l'apparition est retardée), le typage HLA (recherche de l'antigène HLA-A29) est alors nécessaire pour ne pas conduire à une erreur de diagnostic tel celui de vasculite rétinienne idiopathique.

Chez tous les patients, il existe une réaction cellulaire dans l'humeur vitrée. Le trouble inflammatoire du vitré est habituellement diffus avec souvent une prédominance dans la partie postérieure de la cavité vitréenne. Ils sont plus nombreux et importants aux stades précoces de la maladie, associés parfois à des brides vitréennes. Les cellules peuvent se concentrer sur la face postérieure du vitré pour former des agrégats.

Les autres signes cliniques peuvent comprendre un rétrécissement du calibre artériolaire rétinien, une tortuosité vasculaire, une néovascularisation rétinienne et prérétinienne, des hémorragies périvasculaires et des membranes épirétiniennes menaçant la macula. Les vasculites au niveau des veinules rétiniennes peuvent se traduire par un engainement fin d'aspect grisâtre différent des engainement épais, floconneux, jaunâtres retrouvés dans d'autres types de vasculites rétiniennes (sarcoïdose par exemple).

La vasculite rétinienne et l'inflammation diffuse du segment postérieur peuvent entraîner un œdème maculaire, localisé ou diffus, évoluant souvent en œdème maculaire cystoïde. À la papillite avec papille optique hyperhémiée peut progressivement succéder une atrophie optique. Chez de nombreux patients, les taches visibles au fond d'œil sont attenantes à la papille optique, donnant un aspect en pétales.

Une neuropathie optique ischémique antérieure aiguë a été décrite chez un patient présentant une rétinochoroïdite de type birdshot.

Les atteintes du nerf optique passent souvent inaperçues et sont sous-estimées ; elles doivent toujours être recherchées par une surveillance systématique du champ visuel.
Dans de rares cas, après de nombreuses années d'évolution, certains patients peuvent se présenter avec un aspect cicatriciel atrophique diffus de tout le fond d'œil périphérique.

Évolution

La rétinochoroïdite de type birdshot est une maladie chronique d'évolution lente caractérisée par des périodes d'exacerbation et de rémission avec diminution progressive de la vision. La perte de la vision est liée à l'œdème maculaire cystoïde ou à une atrophie optique due à une atteinte des fibres nerveuses.

Sans traitement, un tiers à la moitié des patients, selon les études, auront une baisse de l'acuité visuelle inférieure à 5/10. Si aucun traitement n'est administré, les formes évolutives de la rétinochoroïdite de type birdshot conduisent à une altération visuelle sévère dans les premières années (baisse visuelle inférieure à 3/10, amputation du champ visuel, photophobie, héméralopie).

Dans 20% des cas, une forme atténuée peut être observée avec maintien de la vision (7/10 à 10/10), régression spontanée de l'inflammation intra-oculaire et persistance de taches plutôt atrophiques disséminées dans tout le fond d'œil.

Au bout de 7 à 10 années d'évolution, tandis que le processus évolutif de la maladie devient inactif, les lésions au fond d'œil peuvent devenir partiellement pigmentées, au centre plutôt qu'à la périphérie. Aux stades avancés de la maladie, une atrophie optique et une dépigmentation diffuse du fond d'œil sont souvent observées.

Complications

L'œdème maculaire cystoïde chronique est la complication la plus fréquente. Il survient dans plus de 60% des cas et menace la vision centrale. Il nécessite une prise en charge thérapeutique.

Si le traitement est instauré précocement, avant le développement d'une dégénérescence maculaire cystoïde, il peut réduire l'œdème rétinien et restaurer une bonne vision centrale.

La présence de membranes épirétiniennes et une maculopathie de type cellophane sont des complications assez fréquentes, survenant dans presque 10% des cas. Le plissement maculaire peut s'accroître et progresser pour son propre compte comme un phénomène cicatriciel tandis que l'inflammation intra-oculaire régresse sous traitement.

Des membranes néovasculaires sous-rétiniennes peuvent survenir durant l'évolution de la maladie (environ 6% des cas). Chez certains patients, il existe un lien étroit entre une lésion au fond d'œil et le développement de néovaisseaux secondaire à une cicatrice rétinochoroïdienne atrophique. Six mois à cinq ans après le début de lma maladie, ces membranes néovasculaires peuvent se développer au voisinage des lésions rétinochoroïdiennes du fond d'œil.

Des membranes néovasculaires sous-rétiniennes peuvent aussi concerner l'aire juxtapapillaire ou menacer la vision centrale dans la région juxtafovéolaire. Des angiographies à la fluorescéine et au vert d'indocyanine sont essentielles pour déceler les néovaisseaux sous-rétiniens et guider une éventuelle photocoagulation au laser qui peut éviter une perte de la vision centrale.

Une néovascularisation prérétinienne périphérique et prépapillaire est retrouvée dans 7% des cas, même en l'absence de territoire de non perfusion capillaire. Une néovascularisation prérétinienne périphérique peut être due à un phénomène inflammatoire localisé et isolé dans le lit vasculaire rétinien, sans occlusion des capillaires rétiniens.

Cette forme de néovascularisation peut conduire à une hémorragie intravitréenne.
L'atrophie optique représente une séquelle importante d'un phénomène inflammatoire ancien et prolongé mais peut être parfois liée à une neuropathie optique ischémique antérieure aiguë. L'incidence des maladies cardiovasculaires (HTA, coronaropathies, infarctus, occlusions veineuses rétiniennes) et de glaucome à angle ouvert semble élevée chez les patients atteints de rétinochoroïdite de type birdshot.

Examens complémentaires

Aucun examen spécifique ne permet d'établir le dignostic de rétinochoroïdite de type birdshot qui demeure un diagnostic clinique. Seul le typage HLA, pour la recherche de l'antigène HLA-A29 présent dans 80 à 98% des cas, vient conforter le diagnostic. Le sous-typage HLA-A29 n'apporte rien dans le cadre du diagnostic.
Les réponses immunologiques à certains antigènes rétiniens (antigène S rétinien, Interphotoreceptor Retinoïd Binding Protein ou IRBP) peuvent être positives comme dans d'autres uvéïtes postérieures chroniques et ne sont donc pas spécifiques. Les autres examens complémentaires s'inscrivent dans le cadre du diagnostic différentiel afin d'écarter certaines pathologies comme une syphilis (FTA-Abs), une sarcoïdose (enzyme de conversion, lysosyme, scanner…) un lymphome oculo-cérébral (IRM, PL…).
L'OCT est un examen non invasif, permettant d'étudier l'épaisseur de la rétine et d'évaluer avec précision l'existence ou non d'un œdème maculaire cystoïde.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel peut se poser avec un certain nombre de pathologies pouvant présenter des points communs avec la rétinochoroïdite de type birdshot.

Ce sont essentiellement la pars planite, d'autres types de " White Dot Syndromes " tels que le " Multiple Evanescent White Dot Syndrome " ou les choroïdites multifocales (les " White Dot Syndromes " forment un ensemble sémiologique dont fait partie la rétinochoroïdite de type birdshot), la sarcoïdose et d'autres uvéïtes endogènes ou infectieuses.

La pars planite touche des sujets plus jeunes et se caractérise par un trouble inflammatoire bilatéral prédominant plutôt dans le vitré antérieur, sans taches de couleur crème au fond d'œil. Ces patients présentent des modifications de la base du vitré, de la rétine périphérique et de la pars plana qui donnent l'aspect d' "œufs de fourmi, de flocons ou de banquise ".
Le MEWDS (Multiple Evanescent White Dot Syndrome) se rencontre chez des sujets plus jeunes, âgés de 28 ans en moyenne, et se caractérise par une chute brutale de la vision associée à des taches claires au niveau de l'épithélium pigmentaire rétinien. Ce syndrome est habituellement unilatéral, avec un trouble inflammatoire minime du vitré et, dans la plupart des cas, une amélioration spontanée dans les six semaines.

Les patients atteints de choroïdite multifocale sont plus jeunes que ceux souffrant de la maladie de type birdshot. Ils présentent une atteinte unilatérale, un processus inflammatoire plus important et sont moins propices à l'héméralopie ou aux anomalies électrorétinographiques. Les lésions tendent à devenir hyperpigmentées. Elles sont plus petites et mieux délimitées que celles de la rétinochoroïdite de type birdshot.

Le diagnostic de sarcoïdose doit être écarté avant de porter celui de rétinochoroïdite de type birdshot. Les patients atteints de sarcoïdose peuvent développer des granulomes choroïdiens se présentant sous forme de lésions blanches ou jaunâtres qui peuvent être confondues avec celles de la maladie de type birdshot, particulièrement lorsque les autres signes d'uvéïte granulomateuse ne sont pas retrouvés. Cette absence de signes spécifiques est fréquente chez les patients atteints de sarcoïdose avec présence de foyers choroïdiens profonds.

Dans la littérature, certains patients, décrits comme souffrant de la rétinochoroïdite de type birdshot, ont en fait des signes de sarcoïdose systémique. Il est donc important d'éliminer une sarcoïdose, en raison de ses complications systémiques possibles, avant d'affirmer le diagnostic de rétinochoroïdite de type birdshot.
D'autres pathologies peuvent être aussi concernées par le diagnostic différentiel de la rétinochoroïdite de type birdshot : tuberculose, syphilis, histoplasmose, pneumocystose choroïdienne, lymphome non-hodgkinien intra-oculaire primitif, ophtalmis sympathique, syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada et épithéliopathie en plaques.
La choriorétinite de type Birdshot est considéfrée comme faisant partie des affections auto-immunes, ce qui signifie que, pour raison encore souvent inconnue, le système immunitaire se retourne contre un organe déterminé, comme s'il s'agissait d'un tissu ne faisant pas partie du soi. C'est le même genre de mécanisme qui survient lors d'une greffe d'organe non ou peu compatible.

De fait, la plupart des traitements des maladies auto-immunes repose sur le principe d'une immuno-suppression, c'es-à-dire qu'on va chercher, dans une certaine mesure, à "désactiver" le système immunitaire afin de stopper le mécanisme de rejet.

Au niveau local se déroulent des mécanismes inflammatoires qui vont, soit insidieusement, soit de façon plus brutale comme dans le cas de l'œdème maculaire cystoïde, être responsables des lésions tissulaires et ainsi des symptômes.

Dans le cas du Birdshot, l'action inflammatoire se porte sur le tissu rétinien, tissu noble permettant la vision. Dans la rétine se situent en effet les cellules nerveuses réceptrices permettant de capter l'information lumineuse, puis de la coder en influx nerveux qui seront ensuite analysés et interprétés par le cortex cérébral.

maladie auto immune

Maladie auto-immune
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Les maladies auto-immunes sont dues à une hyperactivité du système immunitaire à l'encontre de substances ou de tissus qui sont normalement présents dans l'organisme.
Parmi ces maladies peuvent être cités la sclérose en plaques, le diabète de type 1 (jadis appelé " diabète juvénile " ou " diabète insulino-dépendant "), le lupus, les thyroïdites auto-immunes, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, le syndrome de Goujerot-Sjögren, la maladie de Crohn, etc.
Leur cause n'est pas encore bien élucidée : certaines d'entre elles sont considérées comme des maladies d'abondance. Le lien est par exemple avéré entre l'arthrite et l'obésité, et l'OMS déclare que l'arthrite est plus fréquente dans les pays développés. La plupart des maladies auto-immunes sont probablement le résultat de causes multiples, telles qu'une prédisposition génétique stimulée par une infection, associée à la présence d'une substance chimique ou aliment.
Les femmes semblent être plus touchées par les maladies auto-immunes. On ignore pourquoi, bien qu'il ait été prouvé que les taux d'hormones soient liés à la gravité de certaines maladies auto-immunes dont la sclérose en plaques1.

antigen hla a 29

HLA-A29
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HLA-A29
(MHC Class I, A cell surface antigen)

HLA-A29

Protein
transmembrane receptor/ligand
Structure
?? heterodimer
Subunits
HLA-A*29--, ?2-microglobulin
Older names "A19"

subtype allele Available structures
A29.1 *2901

A29.2 *2902

Alleles link-out to IMGT/HLA database at EBI

HLA-A29 (A29) is a human leukocyte antigen serotype within HLA-A serotype group. The serotype is determined by the antibody recognition of ?29 subset of HLA-A ?-chains. For A29, the alpha "A" chain are encoded by the HLA-A*29 allele group and the ?-chain are encoded by B2M locus.[1] This group currently is dominated by A*2902. A29 and A*29 are almost synonymous in meaning. A29 is a split antigen of the broad antigen serotype A19. A29 is a sister serotype of A30, A31, A32, A33, and A74.
Further information: HLA serotypes explained
A29 is more common in Western Africa and Southwestern Europe.

1949 decouverte

première description de la maladie en 1949.

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